Emberi alkalmazkodás a nagy magassághoz

A vizsgálati cél: Vörösvértest tömeg és hipoxia:

Különféle magassági edzésformákat alkalmaztak az élsportolók állóképességi teljesítményének növelésére. A leggyakrabban használt megközelítés vagy a magasságban élni és edzeni (Live high - train high; LHTH), vagy magasban élni, miközben tengerszinten edz (Live high - train low; LHTL). Noha általánosan elfogadott, hogy az LHTH és az LHTL potenciális teljesítménynövelő hatásait a vörösvértestek tömegének hipoxiától függő növekedése közvetíti (1), ezt kísérletileg soha nem igazolták. 2010-ben a kutatók elvégezték az első placebo-kontrollos kettős vak LHTL-vizsgálatot (BASPO-finanszírozással támogatott), azzal a világos céllal, hogy azonosítsák az LHTL-t követő teljesítmény-elvarázslásért felelős mechanizmus(oka)t. Röviden, emiatt 16 élsportoló (átlagos VO2max ≈ 70 ml.kg.perc) tartózkodott napi 16 órán keresztül normoxiában vagy 3000 m-es stimulált magasságban négy hétig. Ezt a protokollt a terület szakértőinek legutóbbi értékelései alapján választották ki (2). Az optimálisnak vélt beállítás ellenére a kutatók egyetlen LHTL által kiváltott pozitív változást sem találtak. Nagy meglepetésünkre, és annak ellenére, hogy a VO2max-ot, az időmérős teljesítményt, a vörösvértest-tömeget, az eritropoézis markereit sokkal nagyobb gyakorisággal mértük, mint bármely más korábbi LHTL-vizsgálatban, mindet nem érintette az LHTL. A magassági fiziológiában szerzett tapasztalataink és az emberekben végzett eritropoetin injekciókat is magában foglaló tanulmányok alapján a kutatók elkezdtek találgatni, hogy akár 3 hét folyamatos magassági expozíció is elegendő-e a vörösvértestek tömegének növekedéséhez, ami az LHTL alapfeltevése (1, 3). Ha ez nem így van, akkor az LHTL végrehajtásának tudományos indoka eltűnik.

A vörösvértestek tömegének kezdeti meghatározása a tengerszint feletti magasságban 100 évvel ezelőttre nyúlik vissza, amikor Douglas (4) arról számolt be, hogy 6 hét 2300 méteres tengerszint feletti magasságban való tartózkodás a Gran Kanári-szigeteken nem növelte a vörösvértestek tömegét, míg a htc igen. Körülbelül 50 évvel később Lawrence (5) arra a következtetésre jutott, hogy a vörösvértestek tömegének valódi növekedéséhez több hét (8) magassági expozíció szükséges (3800 m), míg a plazmatérfogat csökkenése az érkezéskor kezdődik. Itt meg kell jegyezni, hogy nagyszerű módszert alkalmaztak a vörösvértestek tömegének meghatározására: autológ vörösvértesteket radioaktív foszforral jelöltek, ami ma már nem lehetséges. 1964-ben Hannon (6) elvégezte ma már klasszikusnak számító tanulmányát, amikor 8 nőstényt és 8 hímet 9 teljes héten át 4300 méteres magasságba tett ki. Az első hónapban nem nőtt a vörösvértestek tömege, a következő 5 hétben pedig csak 5%-kal nőtt a folyamatos vaspótlás ellenére. Ebben a vizsgálatban az autológ króm-51-gyel jelölt vörösvértesteket, azaz aranystandardot használtak. Reynafarje (7) még a rendkívül magas, 5450 méteres tengerszint feletti magasságban is (amelynek nincs jelentősége az élsport számára) arról számolt be, hogy 6 hét szükséges a vörösvértestek mennyiségének növekedéséhez. Az összes korábbi magassági vizsgálat nyomon követése itt lehetetlen, de egy közelmúltbeli áttekintésben Grover és Bärtsch (8) összefoglalta ezeket, és kijelentette, hogy "igazi policitémia akkor alakul ki, ha a nagy magasságban (3800-4500 m) való tartózkodás hónapokon vagy éveken át tart". Összehasonlítva tehát a vörösvértestek tömegével kapcsolatos múltbeli tengerszint feletti magasságkutatásokkal, amelyeket többnyire a ma használtnál jóval jobb technikákkal és az LHTL protokollokban alkalmazottnál magasabb szélességi fokokon végeztek, az a javaslat, hogy az LHTL növelje a vörösvértestet. sejttömeg ellentétesnek tűnik. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy a legtöbb magassági vizsgálatban nehéz elkülöníteni a hipoxia hatását, és gyakran zavaró tényező a hőmérséklet, a táplálékbevitel és a fizikai aktivitás szintjének változása is.

Levine és Stray-Gundersen (3) elsőként számolt be a vörösvértestek tömegének növekedéséről az LHTL-t követően. 3 hét LHTL után 2500 m-en úgy számították, hogy az RCV 8%-kal emelkedik a plazmatérfogat változásai alapján, az Evens Blue szerint. Az egyenletes kék rossz mérőszám az RCV változására, mivel gyorsan kiszivárog a keringésből, és az adatokat óvatosan kell kezelni. Az is érdekes, hogy az RCV növekedését csak az LHTL alanyok 50%-ánál figyelték meg. Ez nem zárja ki, hogy a megfigyelt változások egyszerűen nem pusztán biológiai eltérések eredménye (9). Az első pozitív LHTL eredményeket követő 10 évben az adatokat nem sikerült megismételni. Különösen a Chris Gore vezette ausztrál kutatócsoport tett hatalmas erőfeszítéseket ebben az időszakban, de nem tudta megerősíteni, hogy 3 hét LHTH vagy normobár LHTL okozta volna az RCV növekedését (10-16). 2006-tól kezdve az LHTL pozitív hatásairól számoltak be az RCV-re, de az adatok korántsem meggyőzőek. J. P. Richalet kutatócsoportja kísérletsorozatot végzett Premanonban, és azt találta, hogy egy vizsgálatban a vörösvértestek tömege nőtt (17), de a másik két vizsgálatban változatlan (18, 19). J Wehrlin, a Bundesamt für Sporttól azt találta, hogy három hét LHTL növeli az RCV-t (20), de a vizsgálati terv nem tiszta, mivel a különböző tudományágakból származó alanyok kontroll- és kezelési alanyként szolgáltak. Ez azért probléma, mert edzési szezonjuk különböző szakaszaiban voltak, és nem zárható ki, hogy ez nem befolyásolja az RCV-t. Mivel az alanyok nemzetközi szinten versenyző élsportolók voltak, az is sajnálatos, hogy az alany populációjából nem gyűjtöttek doppingellenes mintát. Chris Gore az elmúlt néhány évben szokatlan statisztikai megközelítést alkalmazott, és ezáltal arról számolt be, hogy az RCV LHTL-t követően „marginálisnak” nevezett (21). Ez a következtetés azonban nem vonható le standard elfogadott statisztikai megközelítés alkalmazásával. Így, bár általánosan elfogadott, hogy az LHTL növelheti az RCV-t, a kép nem olyan egyértelmű, mint várták, és a kutatók azzal érvelnek, hogy ez meglehetősen valószínűtlen, ha összehasonlítjuk a fent említett krónikus magassági expozíciós vizsgálatokkal.

Jelen tanulmány fő célja annak meghatározása, hogy egy nagy vizsgálati populációban (n=16) meghatározzuk, hogy a 3450 méteres tengerszint feletti magasság négy hétig tartó folyamatos expozíciója növeli-e a vörösvértestek tömegét vagy sem. A kutatók azért választották ezt a magasságot, mert 1) Az állandóan ezen a magasságon élő populációkban megnövekedett vörösvértest-térfogatról számoltak be, mint a tengerszint közelében élő honfitársaiknál, 2) Ha a nyomozók alacsonyabb magasságot választanak, és a kutatók nem észlelnek A vörösvértestek tömegének növekedése a kutatók nem tudták megállapítani, hogy ez a túl alacsony tengerszint feletti magasság vagy a túl rövid expozíciós időtartam következménye-e.

Az A vizsgálati cél vizsgálati protokollja: Vörösvérsejt-tömeg és hipoxia Egy hónappal a magassági expozíció előtt az alanyok RCV-jét (CO-újralégzéssel) és egyéb hematológiai paramétereiket két külön napon mérik, amelyeket egy napnál nem választ el egymástól (pl. hétfő és kedd, vagy kedd és szerda stb.). Ez lehetővé teszi a bazális hematológiai értékük nagyon jó becslését. Könnyű vaspótlás (40 mg/nap az 1. napon kezdődik, és a vizsgálat során végig tartjuk). Ezen túlmenően minden alany ebben a hónapban minden második napon 30 percig könnyű kerékpáros gyakorlatot végez 1,0 W/testsúlykilogramm mellett. Az ilyen fényaktivitásról ismert, hogy nem befolyásolja a vörösvértestek tömegét (22). A tevékenységet a Jungfraujoch tengerszint feletti expozíciós időszaka alatt is folytatják (lásd alább), hogy korlátozzák a magasság/bezártság által kiváltott fizikai inaktivitás esetleges hatását, amely a plazmatérfogat csökkenését idézheti elő, amelyet azonban a jelentések szerint még nagyon kiküszöböl. fény (23). A Jungfraujochban hetente két alkalommal minden alanyt elkísérnek a Mönchhütte-be (ugyanolyan magasság) és vissza (összesen 60 perc séta), hogy némi fizikai aktivitást is megtartsanak. Míg a tengerszint feletti magasságban minden alany ugyanazt a tesztet végzi el, mint a tengerszinten, azaz a hematológiai paraméterek kétszeri meghatározását heti rendszerességgel.

B. vizsgálati cél: A szív- és érrendszeri beállítások nagy magassághoz:

Grollman klasszikus tanulmányai a Pikes Peak-ről (4300 m) az Egyesült Államokban kimutatták, hogy a nyugalmi perctérfogat (pulzusszám × lökettérfogat) körülbelül 40%-kal növekszik a nagy magasságba való felemelkedés első napjaiban (Grollman 1930). Hasonló megfigyeléseket végeztek szigorúbban ellenőrzött laboratóriumi körülmények között, azonos mértékű hipoxia mellett (24, 25). A pulzustérfogat változásai kis szerepet játszanak a perctérfogat magasságban indukált növekedésében, és a válasz legnagyobb része (90-95%) a szívfrekvencia növekedésének eredménye (24, 25). Néhány napos magassági expozíciót követően azonban a perctérfogat visszatér a tengerszinti értékekre, vagy még alacsonyabb értékekre, annak ellenére, hogy a hipoxémia továbbra is fennáll (26). A perctérfogat csökkenése meglepő, és a folyamatosan megnövekedett pulzusszám ellenére következik be, és a stroke volumen csökkenésének következménye (26, 27). Hasonló adatokról számoltak be a testmozgásról, azaz a lökettérfogat csökkenéséről szubmaximális és maximális terhelés esetén (28). Az a fiziológiai mechanizmus, amely nyugalmi állapotban és edzés közben a lökettérfogat csökkenéséhez vezet folyamatos nagy magasságnak való kitettség mellett, továbbra is ismeretlen, és a B vizsgálat fő célja ennek a problémának a megoldása. Mivel a perctérfogat nagymértékben függ a vértérfogattól (Frank-Starling-mechanizmus) és a bal kamra telődésétől, csábító az a feltételezés, hogy a plazmatérfogat magasságtól függő csökkenése és így a teljes vértérfogat is a jobb kamra telődését, majd a stroke volumenét okozza. csökkenteni kell. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a beavatkozásokra kerül sor:

1. A vénás visszatérés, és ezáltal a jobb kamra telődésének megkönnyítése érdekében az alanyokat hetente tesztelik az általánosan használt billenőasztalon. A dönthető asztal lehetővé teszi a fekvő helyzetben lévő alanyok vizsgálatát különböző fejjel lefelé billentések esetén. A kutatók az önkénteseinket 5 perces fej lefelé billentéssel kívánják tanulmányozni (minden dőlésnél) -15, -30 és -45°-ban, ami normális eljárás. A fej lefelé billentése megkönnyíti a vénás visszaáramlást és ezáltal a lökettérfogatot. A legnagyobb hatások általában -70° körüli hőmérsékleten jelentkeznek. Minden egyes billentés utolsó percében a perctérfogatot inert újralégzési technikával értékelik (a kutatók ezt az eljárást az ETH etikai bizottságával korábbi alkalmazásokban jóváhagyták) és ultrahang-dopplerrel. A pulzusszámot és a vérnyomást folyamatosan, non-invazív módon ellenőrzik.
2. Az utolsó vizsgálati napon a Jungfraujochban a plazma térfogatát dextrán infúzióval állítják vissza a tengerszinti értékekre. Az infúzióban beadandó dextrán pontos mennyiségét úgy számítjuk ki, hogy a vörösvértestek térfogatát (az A projektben értékelve) megszorozzuk a hematokrit értékkel. A szív perctérfogatát a fentiek szerint fekve és ülő helyzetben a Dextran infúzió beadása előtt és közvetlenül utána kell értékelni.
3. A szubmaximális és maximális edzés során a lökettérfogatot és a pulzusszámot az akklimatizáció során hetente inert gázos újralégzéssel határozzuk meg. A kutatók azt feltételezik, hogy a stroke térfogatának várható változásai jól korrelálnak a plazma és vértérfogat magassági indukálta változásaival.

C. tanulmány: Autonóm idegkontroll nagy magasságban:

A hipoxiának való kitettség emberben szimpatikus izgatottságot okoz. Ezt közvetve a hipoxia által kiváltott noradrenalin-növekedés mérésével (Cunningham és mtsai., 1965), valamint közvetlenül az izom szimpatikus idegi aktivitásának növekedésével (Saito és mtsai, 1988) határozták meg. Az elsődleges mögöttes mechanizmus a kemoreceptorok aktiválása a nyaki carotis testben (Marshall, 1994) és az agytörzsben (Solomon, 2000). Így a hipoxia akut expozíciója során a szívfrekvencia és a szimpatikus idegek aktivitása jelentősen megváltozik, amikor a vér oxigéntelítettsége körülbelül 85%-ra csökken (Smith és mtsai, 1996). Emberben ez a telítettségi szint a 0,11-0,13 közötti FIO2-értékkel rendelkező hipoxiás gázkeverékek belégzéséből adódik. némi egyéni eltéréssel (Lundby et al., 2004). A közelmúltban kimutatták, hogy a tengerszint feletti lakosok, akik 4 hétig akklimatizálódtak az 5260 méteres tengerszint feletti magassághoz, meglepően magas szintű izom-szimpatikus idegi aktivitást mutattak (Hansen és Sander, 2003). Az átlagos izomszimpatikus robbanási gyakoriság 300%-ra nőtt a tengerszint feletti értékekre, ami jóval több, mint a megfelelő hipoxiás gázkeverék akut expozíciója során várt 50-100% (FIO2 0,105). Ennek az első vizsgálatnak az egyik korlátja az volt, hogy csak egy időpontot vettek figyelembe a magassági akklimatizáció során. Így nem ismert, hogy a mikroneurográfiával mért nagy magasságban mért szimpatoingerlés alábbhagy-e a tengerszinti lakosok további akklimatizációja során.

A látszólagos nagy magasságban jelentkező szimpatoingerlés mögött meghúzódó specifikus mechanizmusok nem tisztázottak. A tiszta oxigén és a sóoldat intravénás infúziója nagy magasságban a vér homeosztázisának helyreállítása érdekében csak kismértékben csökkentette az izom szimpatikus idegi aktivitását (Hansen és Sander, 2003), ami arra utal, hogy a perifériás kemoreflex vagy a kardiopulmonális baroreflex hagyományos aktiválása nem veszi figyelembe. a szimpatikus gerjesztéshez. Ehelyett a hypoxia krónikus kitettsége a szimpatikus izgató reflexekben részt vevő központi idegrendszeri utak visszaállítását okozhatja. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az agytörzsi nitrogén-monoxid jelátvitel farmakológiailag indukált gátlása a szimpatikus izgató reflexek felerősödését vagy visszaállítását okozza, és felvetették, hogy a nitrogén-monoxid endogén gátlóinak felhalmozódása hasonlóképpen szerepet játszhat az emberi szimpatoexcitációs állapotokban.

A nagy magasságban fellépő szimpatoingerlés mögöttes mechanizmusa (1-5. pont lent)

Nem ismert, hogy a krónikus hipoxia hogyan okoz szimpatoexcitációt, de az alábbiakban ismertetünk néhány lehetséges mögöttes mechanizmust:

1. Artériás baroreflex aktiválás. A korábbi nagy magasságú MSNA-vizsgálatok során a tengerszinten élőknél kisebb, de szignifikáns, körülbelül 8-12 Hgmm (29, 30) artériás vérnyomás-emelkedés volt megfigyelhető, ami kizárja az artériás baroreflex tehermentesülését. Az artériás baroreflex visszaállítását nem zárták ki, mint hozzájáruló tényezőt, de nem valószínű, hogy fő mechanizmus.
2. Cardiopulmonalis baroreflex aktiválás. Egy krónikus nagy magasságú vizsgálatban (29) a sóoldat intravénás infúziója (800-1000 ml 15 perc alatt) csak kismértékben csökkentette a szimpatikus forgalmat, bizonyítva, hogy a kardiopulmonális baroreceptorok kiürülése nem elsődleges tényező.

3. Kemoreflex-szenzitizáció. A magas tengerszint feletti akklimatizációra adott lélegeztető és szimpatikus gerjesztő válaszok számos jellemzővel rendelkeznek. Mindkét válasz fokozatosan alakul ki napok alatt, és a normalizálódást követően a normalizálódás napok alatt lassú lesz a normoxiának való ismételt expozíció után (29, 31, 32). A lélegeztető és szimpatikus kemoreflexek osztoznak a perifériás kemoreceptorok afferens bemenetén, és a phrenicus idegek efferens aktiválásáért és a szimpatikus kiáramlásért felelős központi idegrendszeri áramkörök párhuzamosak. A kutatók azt feltételezik, hogy a krónikus hipoxiás expozícióra adott hiperventilációs és szimpatoexcitációs válaszok mögött meghúzódó mechanizmusok állnak. Úgy gondolják, hogy a lélegeztetési akklimatizáció a nagy magassághoz elsősorban a kemoreflex-szenzitizációtól függ, vagyis annak ellenére, hogy az akklimatizáció első 2 hetében stabil, vagy akár enyhén javuló artériás oxigénfeszültség is, a hipoxiás kemoreflex ventilációs válasz (HVR) lassan fokozódik. Ennek az egyedülálló reflex-szenzibilizációnak az alapjait az elmúlt évtizedekben meglehetősen alaposan tanulmányozták. Emberben valószínű, hogy perifériás és központi mechanizmusok is érintettek.

   Perifériásan a carotis és az aorta testében lévő kemoreceptorokban zajló jelátviteli események összetettek, és számos serkentő és gátló transzmittert tartalmaznak. A serkentő jelek közé tartozik az adenozin, az ATP, az acetilkolin és az endotelin. Az elsődleges gátló jelátviteli molekulák a dopamin (D2-receptorokra ható, D2R) (33), noradrenalin és NO. Emberben az intravénás, alacsony dózisú dopamin és a D2R-antagonista domperidon (jelenleg csak orálisan alkalmazva) képes csökkenteni és növelni a tengerszinti HVR-t (34, 35), de nem képes a maximális hipoxiás lélegeztetésre (36). Sem az alacsony dózisú dopamin, sem a domperidon nem jut át ​​a vér-agy gáton. Bár a dopamin termelése és a carotis testen belüli hatásai csökkenhetnek a hipoxiás expozíció első napjaiban (37, 38), a dopamintermelésben részt vevő enzimek, a dopaminreceptorok és a dopaminkoncentráció (és a noradrenalin) a krónikus hipoxia során megemelkednek (38). . Az emberek lélegeztetési válaszaira gyakorolt ​​funkcionális következményeket kevéssé tanulmányozták, de egy tanulmány azt sugallja, hogy mind a dopamin, mind a dompridon HVR-re gyakorolt ​​hatása változatlan, vagy valamivel nagyobb azoknál az alanyoknál, akik 8 órán át hipoxiának voltak kitéve (35). Az NO perifériás kemorecepcióban betöltött szerepét nem vizsgálták embereken, de a közelmúltban végzett állatkísérletek azt sugallják, hogy a NO perifériás gátló hatását összezavarja a dopamin-hatások NO által közvetített gátlása. Így a nátrium-nitroprusszid valójában fokozza a perifériás kemoreceptorok tüzelését macskákban, talán az endogén dopamin-gátlás blokkolásával (39).

   Központilag a kemoreceptor-afferens aktiválás L-glutamát és dopamin felszabadulását okozza a nucleus tractus solitarii (NTS) belsejében. Ezek az események NTS-neuronok gerjesztéséhez vezetnek, amelyek viszont az L-glutamáton keresztül gerjesztik az agytörzsi neuronokat a rostral ventrolateral medullában (RVLM). Az RVLM-neuronokhoz gyűjtött bemenet szabályozza a központi szimpatikus kiáramlást az agytörzsből. Állatkísérletek azt sugallták, hogy az NTS-n belüli kemoreflex-útvonal dopamin (serkentő) (40) nitrogén-monoxid (NO) (serkentő) (41) általi modulálása jelentősebbé válik hipoxiás expozíció során. Így a nátrium-nitroprusszid és az NO szintáz inhibitor L-NMMA mikroinjekciója NTS-be ébren patkányokban a szellőzés növekedését és csökkenését okozza hipoxiás expozíció során (41). A centrális D2R szerepét a hipoxiában patkányokon vizsgálták a domperidon utáni HVR (perifériás D2R blokád) és a domperidon + haloperidol (perifériás és centrálisan ható D2R-blokkoló) utáni HVR összehasonlításával (42). A haloperidol önmagában az izokapnikus hipoxiára adott légzési válaszreakcióra gyakorolt ​​összesített hatása a HVR csökkenése volt (43).

   Míg számos neuronális útvonal és transzmitter perifériásan és központilag egyaránt élettani szerepet játszhat a magassági akklimatizációhoz kapcsolódó kemoreflex-szenzitizációban, a D2R-knock-out egereken végzett legújabb vizsgálatok meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a D2R előfeltétele (44). Emiatt a jelen tanulmány azt vizsgálja, hogy a kemoreceptorok szenzitizációja-e a nagy magasságban fellépő szimpatoexcitáció mögöttes oka, és ha igen, vajon dopamin- vagy NO-val kapcsolatos mechanizmusok érintettek-e. Ebben a tekintetben meg kell jegyezni, hogy az akut hiperoxia vagy akár három napos normoxikus légzés sem tudta normalizálni a szimpatikus közlekedést a nagy magassághoz akklimatizálódott egészséges alanyoknál 4 hétig (29). A szellőztetéssel kapcsolatban azonban hasonló eredményeket jelentettek. Így a krónikus hypoxia a kemoreflex olyan jelentős szenzitizációját okozhatja, hogy még a hyperoxia sem tudja elhallgattatni a carotis és az aortatest primer perifériás kemoafferenseit, és feltételezték, hogy a hyperoxia ténylegesen a légzési és szimpatikus kimenet központi gerjesztését okozhatja. akklimatizáció a magassághoz.

4. Csökkent NO-termelés az agytörzs-vazomotoros központokban. Nem sokkal azután, hogy felfedezték, hogy a NO fontos endotélium eredetű értágító, a NO a glutamáterg neurotranszmissziót fokozó neuromodulátorként is megjelent (45). Állatmodellekben azóta is jól bebizonyosodott, hogy az agytörzsi központokon belüli NO-hiány általános funkcionális jelentősége a szimpatikus gerjesztés és a szimpatikus gerjesztő reflexek fokozása (46). A szimpato-excitációnak ezt a formáját emberekben azonosították (47). Így bár egyes tanulmányok az NTS-en belül megnövekedett NO-termelést jeleznek, a teljes NO-termelés csökkenhet hipoxiás expozíció alatt. Valójában egy közelmúltban végzett humán vizsgálat azt sugallta, hogy hipoxiás expozíció alatt legalább relatív NO-hiány áll fenn, és alacsonyabb a vér cGMP-szintje (48). Egy nagy magasságban végzett vizsgálatban az NO szubsztrát, az L-arginin intravénás infúziója nem volt hatással a szimpatikus forgalomra (Lundby et al., 2002abstract). Ez a megállapítás nem zárja ki az NO-hiányt a krónikus hipoxia során, csupán azt jelzi, hogy az ilyen feltételezett hiány nem kapcsolódik a NO-szintézis szubsztrátjának relatív hiányához. Jelen tanulmány két független módon foglalkozik ezzel a megoldatlan kérdéssel. Először is, a teljes test NO-termelését egy új, stabil izotópos technikával határozzák meg. Másodszor, az L-NAME-t NO szintáz gátlására használjuk. Környezeti levegőviszonyok között ez feltárja, hogy az endogén NO-termelés funkcionális jelentősége csökken-e krónikus hipoxiában. A HVR-teszt során az L-NAME komplex hatással lehet a kemoreflexre, mind a perifériás kemoreceptorok szintjén történő gátlás, mind az agytörzsi NTS-en belüli közvetett gátló hatás miatt.
5. A nagy magasságú szimpatoexcitáció neurofiziológiai jellemzői A nagy magasságban kialakuló szimpatoexcitációt egyegységes felvételekkel még nem jellemezték. Az egy egység jellemzői, mint például a tüzelés valószínűsége és a kettős és több egységgel történő tüzelés valószínűsége egy szívcikluson belül, lehetővé teszik a szimpatikus forgalom keresztmetszeti összehasonlítását a síkvidékiek és a nagy magasságban bennszülöttek között. Ezenkívül a közelmúltban publikáltak szimpatikus egyegységes jellemzőket a szívelégtelenség, az alvási apnoe és a magas vérnyomás szimpatikus excitációs állapotaira vonatkozóan (49). Így fontos összehasonlításokat lehet tenni más szimpatikus gerjesztő állapotokkal. A tüzelési jellemzők fontos hatással lehetnek a noradrenalin felszabadulására.

A szimpatikus aktivitás és a vazomotoros tónus perifériás szétkapcsolása A szimpatikus idegek aktivitásának drámai növekedése és a noradrenalin felszabadulása ellenére nagy magasságban korlátozott (bár statisztikailag szignifikáns) növekedés tapasztalható az érellenállásban és a vérnyomásban. Ez logikusan összefügg a szimpatikus érszűkület hipoxia által kiváltott perifériás ellensúlyozásával. A szétkapcsolást legalább részben az alfa-receptorok downregulációja okozhatta, bár 21 napig hipobáriás hipoxiában élő patkányokban nem volt szignifikáns csökkenés a szív alfa-1-receptoraiban (50). Ezenkívül az akut, súlyos hipoxiás expozíció a szimpatikus aktivitás és a vazomotoros tónus szétválását is okozza. Így a 0,08-as FiO2-t használó embereknél a szimpatikus forgalom nagyon magas, de az érrendszeri ellenállás és a vérnyomás csökken (51). Ez az akut hipoxiás hatás valószínűleg nem magyarázható a receptor downregulációjával.

A javasolt alkalmazással tesztelt nagy magasságú szimpatoingerlés hipotézisei:

1. A nagy magasságú szimpatikus gerjesztést a szimpatikus egyegységes tüzelés megnövekedett valószínűsége fogja jellemezni, ami hasonlít a szívelégtelenség szimpatikus gerjesztésének jellemzőire.
2. A krónikus hipoxiás expozíció a kemoreflex jelentős szenzibilizációját okozza, ami legalább részben megmagyarázza a nagy magasságban kialakuló szimpatoexcitációt.

3a) A központi idegrendszeri D2R által közvetített dopamin hatások fontos szerepet játszanak a kemoreflex szenzitizációban nagy magasságban kialakuló szimpatoexcitációban.

3b) A megváltozott NO-jelátvitel fontos szerepet játszik a kemoreflex szenzitizációban nagy magasságban szimpatoexcitáció esetén.

A szimpatikus válaszok perifériás szétkapcsolásának hipotézisei 4) A krónikus hipoxiás expozíció csökkenti a helyi és az egész test nitrogén-monoxid-termelését.

Az önkénteseket négyszer vizsgálják meg (2 kontrollvizsgálat Zürichben L-NAME-vel és anélkül, és 2 vizsgálat Jungfraujochban a 3. héten), L-NAME-vel és anélkül.

Minden tanulmányi nap a következőket tartalmazza:

Mérések: BP, HR, pletizmográfiai végtag véráramlás, lélegeztetés (beleértve az oxigénfelvételt), pulzoximetria és MSNA egyegységek, valamint MSNA több egységek a teljes kemoreflex vizsgálathoz. Vérminták: Beleértve: katekolaminok, vörösvértest-csatornák, cGMP.

Feltétel:

• Pihenés
• Chemoreflex (6 különböző oxigénszint az artériás vérben) (Mou et al. 1995 által javasolt protokoll).

NB-1: A CO2-t a környezeti légzési szinten tartják (azaz az egyes egyedeknél mért nyugalmi értéken), kis mennyiségű CO2 hozzáadásával a kemoreflex tesztek során.

NB-2: Egy vizsgálati napon intravénás dopamin-infúzió (3 µg kg-1 perc-1) (Dahan et al. 1996), domperidon-tabletta (0,75 mg kg-1) (Pedersen és mtsai 1999, Lundby és mtsai. 2001), valamint intravénás metoklopramid (10 mg) (Takeuchi és mtsai. 1993) ebben a szekvenciában tengerszinten és Jungfraujochban a perifériás kemoafferens tüzelés gátlására és gátlására, majd a központi D2R-hez kapcsolódó kemoreflex gerjesztés gátlására szolgál. . A dopaminhatások az infúzió leállítása után néhány percen belül eltűnnek (Dahan és mtsai 1996, Jarnberg és mtsai 1981). A domperidon hatása a tabletta bevétele után körülbelül 30 perccel éri el maximumát, és még 30 percig viszonylag stabil marad. Ennél a dózisnál a dopamin és a domperidon nem jut át ​​a vér-agy gáton, következésképpen a központi hipoxiás érzékelők szerepe változatlan. Beszámoltak arról, hogy a metoklopramid tengerszinten fokozza a szimpatikus aktivitást. Ha a kutatók ezt megerősítik a domperidon-kezelést követően a tengerszinten, a szimpatikus forgalom nagy magasságban történő csökkenése erősen utal a hipoxiával összefüggő változásokra a központi D2R-hez kapcsolódó kemoreflex gerjesztésben.

D. vizsgálati cél: A vázizom és a zsírszövet anyagcsere-módosítása nagy magasságban:

A mitokondriális funkció hipoxiától függő szabályozása régóta érdekelt, azonban meglepően keveset tudunk erről a témáról sem emberek, sem állatok esetében. A magassághoz (különösen a nagy és szélsőséges magasságokhoz) való akklimatizációt követő mitokondriális módosulások korábbi megfigyelései következetlenek voltak. A kezdeti jelentések (52-55) a fokozott oxidációs potenciálra utaló indirekt markerek nagyobb mértékű expresszióját mutatták ki mind a nagy magasságban élő állatokban, mind az emberekben, így a kutatók azt feltételezték, hogy az akklimatizáció javíthatja a légzési kapacitást és a mitokondriális funkciót az egyre hipoxiásabb környezet hatására (55). ). Ez a kezdeti paradigma megkérdőjeleződött, amikor a magas/extrém magasságokban tartózkodó alföldiekkel végzett további vizsgálatok vagy a vázizomzat mitokondriumainak drámai elvesztéséről (56, 57), vagy a mitokondriális profil elhanyagolható változásáról számoltak be a nagy/extrém magassághoz való akklimatizációt követően (58-62). a vázizomtömeg jelentős csökkenése ellenére (60, 61). Az egyik konzisztencia az irodalomban azonban az a feltételezés, hogy a mitokondriális funkció (pl. légzési kapacitás, a légzés szubsztrát szabályozása és a hatékonyság vagy a kapcsolódás szabályozása) önmagában statikus mérésekkel, például mitokondriális specifikus fehérjekoncentráció/aktivitás vagy morfometrikus analízis, amely a mitokondriális tartalmat vagy térfogatot reprezentálja. Bár az ilyen statikus méréseket nem szabad figyelmen kívül hagyni, mivel létfontosságúak a vizsgálathoz és a mitokondriális fiziológiával kapcsolatos megértéseinkhez, ezekre a mérésekre támaszkodni a mitokondriális funkció és az oxidatív potenciál jellemzésére nem teljes. A mitokondriális funkció vizsgálata a mitokondriális légzés közvetlen specifikus manipulációit igényli, így azonosíthatóak az oxidatív foszforiláció és az elektrontranszport lehetséges változásai. A teljes test fehérjeforgalmában bekövetkezett változások (63) és a hipoxia elősegítette a fehérjekoncentráció változásait, beleértve számos mitokondriális fehérjét (64) ebből a tanulmányból. A vázizomzat mitokondriális funkciójában a nagy magassághoz való akklimatizációt követően a hipoxia által kiváltott változások tisztázása érdekében a kutatók a permeabilizált vázizomrostok és a zsírszövet mitokondriális funkcióját kívánják felmérni tengerszinten és körülbelül 20-24 napos nagy magasságban való kitettség után.