Menneskelig tilpasning til høye høyder

Studiemål A: Røde blodlegemer og hypoksi:

Ulike former for høydetrening har blitt brukt for å øke spesielt utholdenhetsprestasjonene til eliteidrettsutøvere. De mest brukte tilnærmingene er enten å bo og trene i høyden (Live high - train high; LHTH) eller å bo i stor høyde mens du trener på havnivå (Live high - train low; LHTL). Selv om det er generelt akseptert at de potensielle ytelsesfremmende effektene av LHTH og LHTL er mediert gjennom en hypoksiavhengig økning i røde blodlegemer (1), har dette aldri blitt demonstrert eksperimentelt. I 2010 gjennomførte etterforskerne den første placebokontrollerte dobbeltblindede LHTL-studien (støttet med BASPO-finansiering) med det klare målet å identifisere mekanismen(e) som er ansvarlig for ytelsesfortryllelsen etter LHTL. Kort fortalt, av denne grunn bodde 16 eliteidrettsutøvere (gjennomsnittlig VO2max ≈ 70 ml.kg.min) i 16 timer/dag i enten normoksi eller i stimulert høyde på 3000 m i fire uker. Denne protokollen ble valgt basert på nylige vurderinger av eksperter innen feltet (2). Til tross for denne antatt optimale innstillingen fant ikke etterforskerne en eneste positiv endring indusert av LHTL. Til vår store overraskelse og til tross for å ha målt VO2max, tidsprøveytelse, rødcellemasse, markører for erytropoese med en mye høyere frekvens enn i noen annen tidligere LHTL-studie, forble de alle upåvirket av LHTL. Basert på vår erfaring innen høydefysiologi og studier inkludert erytropoietin-injeksjoner hos mennesker, har etterforskerne begynt å spekulere om selv 3 ukers kontinuerlig høydeeksponering er tilstrekkelig stimulans til å øke rødcellemassen, som er hjørnesteinsantakelsen for LHTL (1, 3). Hvis dette ikke er tilfelle, forsvinner den vitenskapelige begrunnelsen for å utføre LHTL.

Den første bestemmelsen av røde blodlegemer i høyden dateres 100 år tilbake da Douglas (4) rapporterte at 6 ukers eksponering for 2300 m høyde på Gran Canaries ikke økte røde blodlegemer, mens htc økte. Omtrent 50 år senere konkluderte Lawrence (5) at en reell økning i massen av røde blodlegemer krevde flere uker (8) med høydeeksponering (3800 m), mens reduksjonen i plasmavolum begynner ved ankomst. Det skal her bemerkes at de brukte en suveren metode for å bestemme massen av røde blodlegemer: autologe røde blodlegemer merket med radioaktivt fosfor, noe som ikke er mulig i dag. I 1964 utførte Hannon (6) sin nå klassiske studie da han eksponerte 8 kvinner og 8 hanner for 4300 m høyde i 9 hele uker. I løpet av den første måneden var det ingen økning i røde blodlegemer, og i løpet av de neste 5 ukene økte røde blodlegemer kun med 5 % til tross for fortsatt jerntilskudd. Metoden som ble brukt i denne spesielle studien var autologe krom-51-merkede røde blodlegemer, dvs. gullstandard. Selv i den alvorlig høye høyden på 5450 m (uten relevans for eliteidrett), rapporterte Reynafarje (7) at det kreves 6 uker for å øke volumet av røde blodlegemer. Å følge opp alle tidligere høydestudier er umulig her, men i en fersk gjennomgang oppsummerte Grover og Bärtsch (8) disse ved å slå fast at "Ekte polycytemi utvikles når opphold i stor høyde (3800-4500m) strekker seg over måneder til år". Sammenlignet med høydeforskningen som er gjort tidligere med hensyn til røde blodlegemer, hovedsakelig utført med bruk av teknikker som er langt overlegne de som brukes i dag og på høyere breddegrader enn brukt i LHTL-protokoller, forslaget om at LHTL bør øke rødt cellemasse virker uenig. Det bør imidlertid huskes at i de fleste høydestudier er det vanskelig å isolere effektene av hypoksi, og også endringer i temperatur, næringsinntak og fysisk aktivitetsnivå er ofte en forvirrende faktor.

Levine og Stray-Gundersen (3) var de første som rapporterte en økning i røde blodlegemer etter LHTL. Etter 3 uker med LHTL ved 2500 m beregnet de at RCV ble økt med 8 % basert på endringer i plasmavolum som utledet av Evens Blue. Evens blue er et dårlig mål for endringer i RCV siden det raskt lekker ut av sirkulasjonen, og dataene bør tas med en viss forsiktighet. Det er også interessant at en økning i RCV bare ble observert hos 50 % av LHTL-personene. Dette utelukker ikke at de observerte endringene rett og slett ikke bare var et resultat av biologisk variasjon (9). I løpet av de 10 årene etter de første positive LHTL-resultatene kunne ikke dataene replikeres. Spesielt den australske forskningsgruppen ledet av Chris Gore gjorde stor innsats i denne perioden, men kunne ikke bekrefte at 3 uker med LHTH eller normobarisk LHTL førte til at RCV økte (10-16). Fra 2006 og utover er det rapportert positive effekter av LHTL på RCV, men dataene er langt fra overbevisende. Forskergruppen til J.P. Richalet gjennomførte en serie eksperimenter i Premanon, og fant at røde blodlegemer økte i én studie (17), men uendret i to andre studier (18, 19). J Wehrlin fra Bundesamt für Sport fant tre uker med LHTL for å øke RCV (20), men studiedesignet er ikke rent da forsøkspersoner fra forskjellige disipliner fungerte som kontroll- og behandlingsobjekter. Dette er et problem siden de var på forskjellige stadier i treningssesongen og det kan ikke utelukkes at dette ikke påvirker RCV. Siden forsøkspersonene var eliteidrettsutøvere som konkurrerte på internasjonalt nivå, er det også synd at det ikke ble samlet inn antidopingprøver i denne forsøkspersonens populasjon. Chris Gore har de siste årene brukt en uvanlig statistisk tilnærming og rapportert dermed det de kaller "marginale" økninger i RCV etter LHTL (21). Denne konklusjonen kan imidlertid ikke trekkes hvis man bruker en standard akseptert statistisk tilnærming. Selv om det er generelt akseptert at LHTL kan øke RCV, er ikke bildet så klart som forventet, og etterforskerne hevder at det er ganske usannsynlig når man sammenligner med de ovennevnte kroniske høydeeksponeringsstudiene.

Hovedmålet med denne nåværende studien er å bestemme i en stor studiepopulasjon (n=16) om kontinuerlig eksponering for 3450 m høyde i fire uker øker rødcellemassen eller ikke. Etterforskerne har valgt denne høyden fordi 1) I populasjoner som lever permanent i denne høyden, er det rapportert et forhøyet volum av røde blodlegemer sammenlignet med deres landsmenn som bor nær havnivået, 2) Hvis etterforskerne velger en lavere høyde, og etterforskerne observerer ingen økning i røde blodlegemer ville etterforskerne ikke være i stand til å fastslå om dette var konsekvensen av en for lav høyde eller en for kort eksponeringsvarighet, 3) Eksponering for mye høyere høyder er kanskje ikke egnet for idrettsutøvere.

Studieprotokoll for studiemål A: Masse av røde blodlegemer og hypoksi Én måned før høydeeksponering vil forsøkspersoner på ukentlig basis få sin RCV (ved CO-repust) og andre hematologiske parametere kvantifisert på to separate dager som ikke er adskilt med mer enn én dag (dvs. mandag og tirsdag, eller tirsdag og onsdag osv.). Dette gir en meget god vurdering av deres basale hematologiske verdier. Lett jerntilskudd (40 mg/dag vil bli startet på dag 1 og beholdes gjennom hele studien). Videre vil alle forsøkspersoner utføre lett sykkeltrening med 1,0 W/kg kroppsvekt i 30 minutter annenhver dag i løpet av denne måneden. Slik lysaktivitet er kjent for ikke å påvirke massen av røde blodlegemer (22). Aktiviteten vil bli videreført under høydeeksponeringsperioden ved Jungfraujoch (se nedenfor), for å begrense eventuell fysisk inaktivitet indusert av høyde/innsperring som kan indusere en reduksjon i plasmavolum, som imidlertid rapporteres å bli eliminert av selv svært lys (23). Ved to anledninger/uke mens på Jungfraujoch vil alle forsøkspersonene bli eskortert til Mönchhütte (samme høyde) og tilbake (totalt 60 min gange) for også å holde litt fysisk aktivitet. Mens i høyden vil alle forsøkspersonene utføre samme test som ved havnivå, dvs. dobbel bestemmelse av hematologiske parametere på ukentlig basis.

Studiemål B: Kardiovaskulære justeringer til stor høyde:

Klassiske studier av Grollman på Pikes Peak (4300m) i USA viste at det er en ca. 40 % økning i hvilende hjertevolum (puls × slagvolum) i løpet av de første dagene av oppstigning til stor høyde (Grollman 1930). Lignende observasjoner er gjort under mer strengt kontrollerte forhold i laboratoriet, med tilsvarende grader av hypoksi (24, 25). Endringer i slagvolum spiller en mindre rolle i den høydeinduserte økningen i hjertevolum, og det meste av responsen (90-95 %) ser ut til å være et resultat av økt hjertefrekvens (24, 25). Etter noen dager med høydeeksponering går imidlertid hjertevolum tilbake til havnivåverdier eller til enda lavere verdier til tross for at hypoksemi fortsatt vedvarer (26). Nedgangen i hjertevolum er overraskende og skjer til tross for en kontinuerlig økt hjertefrekvens og er en konsekvens av reduksjon i slagvolum (26, 27). Lignende data er rapportert med trening, det vil si en reduksjon i slagvolum ved submaksimal og maksimal trening (28). Den fysiologiske mekanismen som fører til reduksjon i slagvolum i hvile og under trening med kontinuerlig eksponering for stor høyde er fortsatt ukjent, og hovedmålet med studie B er å løse dette problemet. Siden hjertevolum i stor grad avhenger av blodvolum (Frank-Starling-mekanisme) og venstre ventrikkelfylling, er det fristende å spekulere i at den høydeavhengige reduksjonen i plasmavolum og dermed også totalt blodvolum forårsaker høyre ventrikkelfylling og i ettertid også slagvolum skal reduseres. For å teste denne hypotesen til intervensjoner vil det bli utført:

1. For å lette venøs retur, og dermed fylling av høyre ventrikkel, vil forsøkspersonene på ukentlig basis bli testet på det vanlig brukte tilt-bordet. Vippebordet gjør det mulig å undersøke forsøkspersoner i liggende stilling ved forskjellige tilt-hoder. Etterforskerne ønsker å studere våre frivillige under 5 minutters tilt med hodet ned ved (ved hver tilt) -15, -30 og -45°, som er normal prosedyre. Hodet ned tilt letter venøs retur og dermed slagvolum. De største effektene ses vanligvis ved rundt -70°. I løpet av det siste minuttet av hver tilt vil hjertevolum bli vurdert ved hjelp av en inert pusteteknikk (etterforskerne har fått denne prosedyren godkjent av ETHs etiske styre i tidligere søknader) og ved ultralyd doppler. Hjertefrekvens og blodtrykk vil kontinuerlig overvåkes ikke-invasivt.
2. På den siste studiedagen ved Jungfraujoch vil plasmavolumet bli gjenopprettet til havnivåverdier ved infusjon av Dextran. Det nøyaktige volumet av dekstran som skal infunderes, beregnes ved å multiplisere volumene av røde blodlegemer (vurdert i prosjekt A) med hematokriten. Hjertevolum vil bli vurdert som ovenfor i liggende og sittende stilling før og umiddelbart etter infusjonen av Dextran.
3. Slagvolum og hjertefrekvens vil bli bestemt under submaksimal og maksimal trening ved å puste inert gass på ukentlig basis under akklimatisering. Etterforskerne antar at de forventede endringene i slagvolum korrelerer godt med høydeinduserte endringer i plasma og blodvolum.

Studie C: Autonom nervøs kontroll i stor høyde:

Eksponering for hypoksi forårsaker sympatoeksitasjon hos mennesker. Dette er blitt bestemt indirekte ved målinger av hypoksi-induserte økninger i noradrenalin (Cunningham et al., 1965) og direkte ved økninger i muskelsympatisk nerveaktivitet (Saito et al., 1988). Den primære underliggende mekanismen er aktivering av kjemoreseptorer i carotiskroppen (Marshall, 1994) og hjernestammen (Solomon, 2000). Under akutt eksponering for hypoksi endres således hjertefrekvens og sympatisk nerveaktivitet signifikant når blodets oksygenmetning reduseres til ca. 85 % (Smith et al., 1996). Hos mennesker er dette metningsnivået et resultat av å puste inn hypoksiske gassblandinger med en FIO2 på 0,11-0,13 med en viss individuell variasjon (Lundby et al., 2004). Nylig ble det påvist at beboere ved havnivå som akklimatiserte seg i 4 uker til en høyde på 5260m over havet, viste et overraskende høyt nivå av muskelsympatisk nerveaktivitet (Hansen & Sander, 2003). Den gjennomsnittlige muskelsympatiske utbruddsfrekvensen økte til 300 % over havet, noe som er betydelig mer enn de 50-100 % som forventes ved akutt eksponering for en tilsvarende hypoksisk gassblanding (FIO2 0,105). En begrensning for denne første studien var inkluderingen av bare ett tidspunkt under høydeakklimatiseringen. Dermed er det ukjent om sympathoeksitasjon i stor høyde målt ved mikronevrografi avtar under videre akklimatisering hos beboere ved havnivå.

De spesifikke mekanismene som ligger til grunn for denne tilsynelatende sympathoeksitasjonen i stor høyde er uklare. Samtidig pusting av rent oksygen og intravenøs infusjon av saltvann i stor høyde for å gjenopprette blodhomeostase forårsaket bare en mindre reduksjon i muskelsympatisk nerveaktivitet (Hansen & Sander, 2003), noe som tyder på at tradisjonell aktivering av den perifere kjemorefleksen eller kardiopulmonal barorefleksen ikke tar hensyn til for sympatisk eksitasjon. I stedet kan kronisk eksponering for hypoksi føre til tilbakestilling av sentralnervebanene involvert i sympatoksitatoriske reflekser. Det er en økende mengde bevis som støtter at farmakologisk indusert hemming av hjernestammen nitrogenoksid-signalering forårsaker forsterkning eller tilbakestilling av sympatoksitatoriske reflekser, og det har blitt antydet at akkumulering av endogene inhibitorer av nitrogenoksid kan være på samme måte involvert i humane sympatoseksitatoriske tilstander.

Den underliggende mekanismen for sympatoeksitasjon i stor høyde (punkt 1-5 nedenfor)

Det er ukjent hvordan kronisk hypoksi forårsaker sympatoeksitasjon, men noen av de potensielle underliggende mekanismene er beskrevet nedenfor:

1. Arteriell barorefleks-aktivering. I tidligere MSNA-studier i stor høyde hadde beboerne i havnivået mindre, men signifikant økning i arterielt blodtrykk på ca. 8-12 mmHg (29, 30), noe som utelukker arteriell barorefleks-lossing. Tilbakestilling av arteriell barorefleks er ikke utelukket som en medvirkende årsak, men det er usannsynlig som en hovedmekanisme.
2. Kardiopulmonal barorefleks-aktivering. I en kronisk høyhøydestudie (29) forårsaket en intravenøs infusjon av saltvann (800-1000 ml over 15 minutter) kun en liten reduksjon i sympatisk trafikk, noe som ga bevis for at utlasting av kardiopulmonale baroreseptorer ikke er en primær bidragsyter.

3. Chemoreflex-sensibilisering. De ventilerende og sympatisk eksitatoriske responsene på akklimatisering i stor høyde deler flere egenskaper. Begge responsene utvikler seg gradvis over dager, og når normaliseringen er etablert er langsom over dager etter gjeneksponering for normoksi (29, 31, 32). Ventilatoriske og sympatiske kjemoreflekser deler den afferente inngangen fra perifere kjemoreseptorer, og de sentrale nevronale kretsene som er ansvarlige for efferent aktivering av freniske nerver og sympatisk utstrømning er parallelle. Etterforskerne antar at hyperventilatoriske og sympatoksitatoriske responser på kronisk hypoksisk eksponering deler underliggende mekanismer. Ventilatorisk akklimatisering til stor høyde antas først og fremst å avhenge av kjemorefleks-sensibilisering, dvs. til tross for stabil eller til og med svakt forbedret arteriell oksygenspenning i løpet av de første 2 ukene av akklimatisering, økes den hypoksiske kjemorefleksventilasjonsresponsen (HVR) sakte. Grunnlaget for denne unike refleks-sensibiliseringen har blitt studert ganske omfattende de siste tiårene. Hos mennesker er det sannsynlig at både perifere og sentrale mekanismer er involvert.

   Perifert er signalhendelsene i kjemoreseptorene i carotis- og aortalegemer komplekse som involverer flere eksitatoriske og hemmende transmittere. De eksitatoriske signalene inkluderer adenosin, ATP, acetylkolin og endotelin. De primære hemmende signalmolekylene er dopamin (virker på D2-reseptorer, D2R) (33), noradrenalin og NO. Hos mennesker er intravenøs lavdose dopamin og D2R-antagonisten domperidon (nå kun administrert oralt) i stand til å redusere og øke havnivå-HVR, henholdsvis (34, 35), men ikke maksimal hypoksisk ventilasjon (36). Verken lavdose dopamin eller domperidon krysser blod-hjerne-barrieren. Selv om dopaminproduksjonen og effekten i carotiskroppen kan avta i løpet av de første dagene av hypoksisk eksponering (37, 38), oppreguleres enzymer involvert i dopaminproduksjon, dopaminreseptorer og dopaminkonsentrasjon (og noradrenalin) under kronisk hypoksi (38) . Den funksjonelle konsekvensen for ventilasjonsrespons hos mennesker er sparsomt studert, men en studie tyder på at effekten av både dopamin og dompridon på HVR er uendret eller litt større hos forsøkspersoner som har vært utsatt for hypoksi i 8 timer (35). Rollen til NO i perifer kjemoresepsjon har ikke blitt studert hos mennesker, men nyere dyrestudier antyder at den perifere hemmende virkningen av NO er ​​forvirret av NO-mediert desinhibering av dopamin-effekter. Således øker natriumnitroprussid faktisk perifer kjemoreseptorfyring hos katter, kanskje ved å blokkere endogen dopaminhemming (39).

   Sentralt forårsaker kjemoreseptor-afferent aktivering frigjøring av L-glutamat og dopamin i nucleus tractus solitarii (NTS). Disse hendelsene fører til eksitasjon av NTS-nevroner som igjen via L-glutamat eksiterer hjernestammenuroner i den rostrale ventrolaterale medulla (RVLM). Den innsamlede input til RVLM-neuroner kontrollerer den sentrale sympatiske utstrømningen fra hjernestammen. Dyrestudier har antydet at modulering av kjemorefleksveien i NTS med dopamin (eksitatorisk) (40) nitrogenoksid (NO) (eksitatorisk) (41) blir mer signifikant under hypoksisk eksponering. Mikroinjeksjon av natriumnitroprussid og NO-syntasehemmeren L-NMMA i NTS hos våkne rotter forårsaker således en økning og en reduksjon i ventilasjonen under hypoksisk eksponering (41). Sentral D2Rs rolle i hypoksi er studert hos rotter ved å sammenligne HVR etter domperidon (perifer D2R-blokkade) med HVR etter domperidon + haloperidol (en perifer og sentralt virkende D2R-blokker) (42). Den samlede effekten av haloperidol alene på den respiratoriske responsen på isokapnisk hypoksi hos mennesker var en reduksjon i HVR (43).

   Mens en rekke nevronale veier og transmittere både perifert og sentralt kan spille fysiologiske roller i kjemorefleks-sensibilisering knyttet til høydeakklimatisering, har nyere studier i D2R-knock-out-mus gitt overbevisende bevis på at D2R er en forutsetning (44). Av denne grunn vil den nåværende studien teste om sensibilisering av kjemoreseptorene er en underliggende årsak til sympathoeksitasjon i stor høyde, og i så fall om dopamin- eller NO-relaterte mekanismer er involvert. I denne forbindelse bør det bemerkes at akutt hyperoksi eller til og med tre dager med normoksisk pust ikke klarte å normalisere sympatisk trafikk hos friske forsøkspersoner akklimatisert til stor høyde i 4 uker (29). Imidlertid er lignende funn rapportert for ventilasjon. Dermed kan kronisk hypoksi forårsake en så betydelig sensibilisering av kjemorefleksen, at selv hyperoksi kan mislykkes i å dempe de primære perifere kjemoaffentene fra carotis- og aortalegemene, og det har blitt spekulert i at hyperoksi faktisk kan forårsake sentral eksitasjon av ventilasjons- og sympatisk utgang etter akklimatisering til høyden.

4. Redusert NO-produksjon i hjernestamme-vasomotoriske sentre. Rett etter at det ble oppdaget at NO var en viktig endotelavledet vasodilator, dukket NO også opp som en nevromodulator som forsterker glutamaterg nevrotransmisjon (45). Det har siden blitt godt etablert i dyremodeller at den generelle funksjonelle betydningen av NO-mangel i hjernestammesentre er sympathoeksitasjon og forsterkning av sympathoeksitatoriske reflekser (46). Denne formen for sympatoeksitasjon er identifisert hos mennesker (47). Mens noen studier indikerer en økt NO-produksjon innen NTS, kan den totale NO-produksjonen reduseres under hypoksisk eksponering. Faktisk har en nylig menneskelig studie antydet at det er minst en relativ NO-mangel med lavere cGMP-nivåer i blodet under hypoksisk eksponering (48). I en høyhøydestudie hadde intravenøs infusjon av NO-substratet, L-arginin, ingen effekt på sympatisk trafikk (Lundby et al., 2002abstract). Dette funnet utelukker ikke NO-mangel under kronisk hypoksi, men indikerer bare at slik antatt mangel ikke er relatert til en relativ mangel på substratet for NO-syntese. Denne studien tar opp dette uløste problemet på to uavhengige måter. Først vil NO-produksjonen i hele kroppen bestemmes av en ny stabil-isotop-teknikk. For det andre vil L-NAME bli brukt til å produsere NO syntase-hemming. Under omgivende luftforhold vil dette avsløre om den funksjonelle betydningen av endogen NO-produksjon er redusert ved kronisk hypoksi. Under HVR-testing kan L-NAME ha komplekse effekter på chemoreflex på grunn av både desinhibering på nivået av de perifere kjemoreseptorene og indirekte hemmende virkning i NTS i hjernestammen.
5. Nevrofysiologiske kjennetegn ved sympathoeksitasjon i stor høyde Sympoeksitasjonen i stor høyde har ennå ikke blitt karakterisert ved bruk av enkeltenhetsregistreringer. Enkeltenhetskarakteristikkene som avfyringssannsynlighet og sannsynlighet for dobbel og flere enkeltenhetsskyting innen en hjertesyklus vil tillate tverrsnittssammenligning av sympatisk trafikk mellom lavlandere og innfødte i høy høyde. Videre er det nylig publisert sympatiske enkeltenhetskarakteristikker for de sympatiske eksitatoriske tilstandene hjertesvikt, søvnapné og hypertensjon (49). Dermed kan viktige sammenligninger gjøres med andre sympatoseksitatoriske tilstander. Brennegenskapene kan ha viktige implikasjoner for frigjøring av noradrenalin.

Perifer frakobling av sympatisk aktivitet og vasomotorisk tonus Til tross for en dramatisk økning i sympatisk nerveaktivitet, og frigjøring av noradrenalin, er det en begrenset (om enn statistisk signifikant) økning i vaskulær motstand og blodtrykk i stor høyde. Dette er logisk relatert til hypoksi-indusert perifer forskyvning av sympatisk vasokonstriksjon. Frakoblingen kunne i det minste delvis være forårsaket av alfa-reseptor nedregulering, selv om det ikke var noen signifikant reduksjon i hjerte-alfa-1-reseptorer hos rotter som levde i hypobar hypoksi i 21 dager (50). I tillegg forårsaker akutt alvorlig hypoksisk eksponering også en frakobling av sympatisk aktivitet og vasomotorisk tonus. Hos mennesker som bruker FiO2 på 0,08, er sympatisk trafikk meget høy, men vaskulær motstand og blodtrykk er redusert (51). Denne akutte hypoksieffekten kan neppe forklares med reseptornedregulering.

Hypoteser for sympatoeksitasjon i stor høyde testet med den foreslåtte applikasjonen:

1. Sympoeksitasjonen i stor høyde vil være preget av økt sannsynlighet for sympatisk avfyring med én enhet, som ligner karakteristika ved sympathoeksitasjon ved hjertesvikt.
2. Kronisk hypoksisk eksponering forårsaker betydelig sensibilisering av kjemorefleksen, som i det minste delvis forklarer sympatisk eksitasjon i stor høyde.

3a) Sentralnerve D2R-mediert dopamineffekter er viktig involvert i chemoreflex sensibilisering ved sympathoeksitasjon i stor høyde.

3b) Endret NO-signalering er viktig involvert i chemoreflex sensibilisering ved sympathoeksitasjon i stor høyde.

Hypoteser for perifer frakobling av sympatiske responser 4) Kronisk hypoksisk eksponering forårsaker redusert lokal og hele kroppen nitrogenoksidproduksjon.

Frivillige vil hver bli studert 4 ganger (2 kontrollstudier i Zürich, med og uten L-NAME, og 2 studier ved Jungfraujoch i uke 3), med og uten L-NAME.

Hver studiedag vil inneholde følgende:

Målinger: BP, HR, pletysmografisk lemblodstrøm, ventilasjon (inkl. oksygenopptak), pulsoksimetri og MSNA enkeltenheter og MSNA multienheter for hele kjemorefleks-studien. Blodprøver: Inkludert: Katekolaminer, RBC-kanaler, cGMP.

Betingelse:

• Hvile
• Chemoreflex (6 forskjellige oksygennivåer i arterielt blod) (protokoll foreslått av Mou et al. 1995).

NB-1: CO2 vil holdes på omgivende pustenivåer (dvs. hvileverdien målt i hver enkelt), ved å tilsette små mengder CO2 under chemoreflex-testene.

NB-2: På en studiedag, intravenøs dopamin-infusjon (3 µg kg -1 min-1) (Dahan et al. 1996), domperidon-tabletter (0,75 mg kg-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001), og intravenøst ​​metoklopramid (10 mg) (Takeuchi et al. 1993) vil bli brukt i denne sekvensen ved havnivå og ved Jungfraujoch for å hemme og desinhibere perifer kjemoafferent avfyring, og deretter hemme sentral D2R-relatert eksitasjon av chemoreflex . Dopamineffekter forsvinner innen få minutter etter avsluttet infusjon (Dahan et al. 1996, Jarnberg et al. 1981). Domperidon-effekten vil nå maksimalt ca. 30 minutter etter tablettinntak, og forbli ganske stabil i ytterligere 30 minutter. Ved disse dosene krysser ikke dopamin og domperidon blod-hjerne-barrieren, og følgelig er bidraget fra sentrale sensorer for hypoksi uendret. Metoklopramid er rapportert å forårsake en økning i sympatisk aktivitet ved havnivå. Hvis etterforskerne bekrefter dette etter domperidonbehandling ved havnivå, vil enhver nedgang i sympatisk trafikk i stor høyde sterkt tyde på hypoksi-relaterte endringer i sentral D2R-relatert kjemorefleks-eksitasjon.

Studiemål D: metabolske justeringer av skjelettmuskulatur og fettvev til stor høyde:

Hypoksiavhengig kontroll av mitokondriell funksjon har lenge vært av interesse, men overraskende lite er kjent om dette emnet hos enten mennesker eller dyr. Tidligere observasjoner av mitokondrielle modifikasjoner etter akklimatisering til høyde (spesielt høye og ekstreme høyder) har vært inkonsekvente. Innledende rapporter (52-55) viste større uttrykk for indirekte markører som tyder på økt oksidativt potensial hos både dyr og mennesker hjemmehørende i stor høyde, noe som førte etterforskere til å postulere at akklimatisering kan forbedre respirasjonskapasiteten og mitokondriell funksjon som svar på et stadig mer hypoksisk miljø (55 ). Dette første paradigmet ble utfordret da videre studier av lavlendinger som oppholder seg i høye/ekstrem høyder rapporterte enten et dramatisk tap av skjelettmuskelmitokondrier (56, 57) eller ubetydelige endringer i mitokondriell profil etter akklimatisering til høy/ekstrem høyde (58-62), til og med til tross for betydelige reduksjoner i skjelettmuskelmasse (60, 61). En konsistens på tvers av litteraturen har imidlertid vært antakelsen om at mitokondriell funksjon (dvs. respirasjonskapasitet, substratkontroll av respirasjon og effektivitet eller koblingskontroll) er representert via statiske målinger alene, slik som mitokondriespesifikke proteinkonsentrasjoner/aktivitet eller morfometrisk analyse som representerer henholdsvis mitokondrieinnhold eller -volum. Selv om slike statiske målinger ikke skal utelukkes, siden de er avgjørende for studien og vår forståelse av mitokondriell fysiologi, er det ufullstendig å stole på disse målingene for karakterisering av mitokondriell funksjon og oksidativt potensial. Undersøkelse av mitokondriell funksjon krever direkte spesifikke manipulasjoner av mitokondriell respirasjon slik at potensielle endringer i oksidativ fosforylering og elektrontransport kan identifiseres. Endringer i hele kroppens proteinomsetning (63) og hypoksi muliggjorde endringer i proteinkonsentrasjon, inkludert flere mitokondrielle proteiner (64) fra denne studien er allerede rapportert. For å belyse hypoksi-induserte endringer i skjelettmuskel-mitokondriell funksjon etter akklimatisering til stor høyde, ønsker forskerne å vurdere mitokondriell funksjon av permeabiliserte skjelettmuskelfibre og fettvev ved havnivå og etter omtrent 20-24 dagers eksponering for stor høyde.