진행된 두경부 악성 종양에 대한 화학요법과 결합된 재조합 인간 엔도스타틴 아데노바이러스
진행성 두경부 악성 종양에 대한 화학요법과 결합된 재조합 인간 엔도스타틴 아데노바이러스: 2상, 다기관, 무작위, 대조 임상 시험
연구 개요
상세 설명
두경부암은 중국에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나로, 국내 악성 종양의 19.9~30.2%를 차지한다. 환자의 약 60~70%는 진단 당시 III기 또는 IV기 질환을 가지고 있으며 5년 전체 생존율은 약 30%입니다. 국소 재발률은 50%에서 60%입니다. 수술, 화학요법, 방사선요법, 생물요법 등 보편적인 치료방법인 다학제적 치료를 받은 환자의 전체 5년 생존율이 최근 5% 증가했다. 두경부암 치료 효과의 추가 개선이 요구된다.
내인성 혈관신생 억제제이자 콜라겐 XVIII의 C-말단 단편인 엔도스타틴은 신생혈관 내피 세포의 특이적 억제를 통해 종양 혈관신생을 효과적으로 억제합니다[7, 8]. 그것의 특징적인 항종양 효과는 용량 의존적이며 지속적인 높은 단백질 활성을 필요로 합니다. 재조합 유전자를 아데노바이러스 벡터와 함께 체내로 수송하면 높은 수준의 내인성 분비 단백질이 지속적으로 발현되어 외래 단백질 주입의 한계가 해결됩니다. 이전의 연구들은 재조합 인간 엔도스타틴 아데노바이러스의 항종양 활성이 재조합 인간 엔도스타틴 단백질의 항종양 활성보다 높다는 것을 보여주었다.
재조합 아데노바이러스 5형을 인간 엔도스타틴 유전자 벡터로 사용하는 항종양 유전자 치료제 EDS01은 재조합 아데노바이러스-재조합 인간 엔도스타틴 유전자라고 할 수 있다. EDS01의 종양 내 주사는 아데노바이러스 감염에 의해 인간 엔도스타틴 유전자를 종양 세포로 수송하여 엔도스타틴 단백질의 발현을 유도하는 것으로 보고되었습니다. 이 단백질의 발현은 신생혈관 내피 세포, 신생혈관 형성, 종양 성장 및 전이를 억제합니다. 생체 내 및 시험관 내 실험 모두 EDS01이 후두암종 및 비인두암종의 누드 마우스 이종이식 모델에서 신생혈관 내피 세포의 성장 및 종양 성장을 상당히 억제한다는 것을 보여주었습니다.
Sichuan University의 West China Hospital에서 수행된 1상 임상 시험(No. treatment effect)은 표재성 진행성 두경부암 병변 환자를 등록했습니다. 환자들은 서로 다른 용량의 EDS01을 주사받았고 연구자들은 최대 허용 용량과 부작용에 대한 예비 평가를 수행했습니다. 이 연구는 용량 증량 또는 다중 용량 투여 여부에 관계없이 EDS01이 용량 제한 독성 및 최대 허용 용량 없이 내약성이 우수함을 보여주었습니다. 주요 부작용은 발열과 독감과 유사한 증상을 동반한 주사 부위 통증이었습니다. 소량의 EDS01(1/10 000 000)이 혈류로 흡수되었습니다. Thimbleful (1/100 000 000 ~ 1/10 000 000 000)이 소변과 대변으로 배설되었으며 환경에 독성이 없었습니다. 표적 병변은 치료 반응을 나타냈다.
이번 임상 1상 결과에 따르면 EDS01의 5.0×1011 및 1.0×1012 바이러스 입자(VP) 모두 충분한 안전성과 치료 반응을 보였다. 따라서 후속 임상 2상에서는 이 두 용량의 최적 용량이 결정될 것이다. 두경부암에 대한 이 프로토콜의 치료 효과와 안전성도 추가로 조사할 예정입니다.
요약하면, 이 연구는 초기에 진행된 두경부 악성 종양에 대한 화학 요법과 결합된 재조합 인간 엔도스타틴 아데노바이러스의 효능과 안전성을 조사할 것입니다.
실험군에서 표적 병변은 EDS01에 의해 주입된 병변으로 정의된다. 컨트롤 그룹에서 대상 병변은 처음에 선택한 것으로 정의됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Chongqing, 중국, 400030
- 모병
- Chongqing Cancer Hospital
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연락하다:
- Xiaohong Zhou, M.D.
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수석 연구원:
- Xiaohong Zhou, M.D.
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Shanghai, 중국, 200011
- 모병
- Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated Shanghai JiaoTong University School of Medicine
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연락하다:
- Wei Guo, M.D.
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수석 연구원:
- Wei Guo, M.D.
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, 중국, 610041
- 모병
- West China Hospital, Sichuan University
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연락하다:
- Liqun Zou, M.D.
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수석 연구원:
- Liqun Zou, M.D.
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Chengdu, Sichuan, 중국, 610072
- 모병
- Sichuan Provincial People's Hospital
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연락하다:
- Ke Xie, M.D.
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수석 연구원:
- Ke Xie, M.D.
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 수술 또는 방사선 요법에 부적합한 진행성 두경부암(두경부 편평암 및 비인두암 포함, 30% 이하)
- 세포학적 및/또는 조직병리학적 진단
- 표적 병변은 종양 내 주사로 치료할 수 있습니다.
- 병변은 직경 ≥2cm(RECIST1.1)의 이미징으로 측정할 수 있습니다.
- 지난 4주 동안 화학 요법, 방사선 요법 또는 생물 요법을 실시하지 않았습니다.
- 18세~70세
- 기대 수명 ≥12주
- 0~2의 ECOG 수행 상태
- 다음 결과로 등록 전 ≤7일에 수행된 실험실 검사: 절대 호중구 수 ≥1.5 × 109 L-1, 혈소판 수 ≥80 × 109/L, 총 빌리루빈 수치 ≤2 mg/dL, AST 및 ALT 수치 기준 범위 상한의 2배 이하, 응고 매개변수 기준 범위 상한의 1.5배 이하
- 자발적 참여 및 서면 동의서
제외 기준:
- EDS01에 대한 알레르기
- 표적 병변을 통과하는 신경 및 혈관은 병변에 EDS01 주입을 허용하지 않습니다.
- 표적 병변에 동시 방사선 조사
- 파클리탁셀로 치료한 6개월 이내의 암 재발
- 심한 응고 장애 및 출혈 경향
- 중대한 내과적 질환, 최근 3개월 이내의 심근경색 또는 급성 감염
- 현재 임신 또는 수유 중
- 연구자가 연구에 부적합하다고 간주하는 모든 조건
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 병용 요법 A
재조합 인간 엔도스타틴 아데노바이러스(EDS01), 0일 및 7일에 종양내 5.0 × 1011 VP; 제1일에 파클리탁셀, 160 mg/m2 정맥내 투여; 시스플라틴, 25mg/m2를 1일에서 3일 사이에 정맥 주사합니다.
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사양: 1mL/division, 1.0×1012 바이러스 입자(VP). ESD01 준비: 실온에서 해동하고 정상 식염수로 필요한 부피로 희석합니다(2mL 이하). 투여방법: 종양내 주사, 2주 동안 주 1회, 1주기 동안 3주마다. 병변이 있더라도 대상 병변을 하나만 선택하십시오. 대상 병변은 가장 크고 주입하기 쉽습니다. 이것은 연구 중에 수정됩니다.
다른 이름들:
사양: 2ml: 10mg.
사용법: 지침에 따라 25mg/m2, 1~3일.
사양: 5ml: 30mg.
사용법: 지침에 따라 1일 160mg/m2를 정맥 주사합니다.
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실험적: 병용 요법 B
재조합 인간 엔도스타틴 아데노바이러스(EDS01), 0일 및 7일에 종양내 1.0 × 1012 VP; 제1일에 파클리탁셀, 160 mg/m2 정맥내 투여; 시스플라틴, 25mg/m2를 1일에서 3일 사이에 정맥 주사합니다.
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사양: 1mL/division, 1.0×1012 바이러스 입자(VP). ESD01 준비: 실온에서 해동하고 정상 식염수로 필요한 부피로 희석합니다(2mL 이하). 투여방법: 종양내 주사, 2주 동안 주 1회, 1주기 동안 3주마다. 병변이 있더라도 대상 병변을 하나만 선택하십시오. 대상 병변은 가장 크고 주입하기 쉽습니다. 이것은 연구 중에 수정됩니다.
다른 이름들:
사양: 2ml: 10mg.
사용법: 지침에 따라 25mg/m2, 1~3일.
사양: 5ml: 30mg.
사용법: 지침에 따라 1일 160mg/m2를 정맥 주사합니다.
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실험적: 화학 요법
제1일에 파클리탁셀, 160 mg/m2 정맥내 투여; 시스플라틴, 25mg/m2를 1일에서 3일 사이에 정맥 주사합니다.
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사양: 2ml: 10mg.
사용법: 지침에 따라 25mg/m2, 1~3일.
사양: 5ml: 30mg.
사용법: 지침에 따라 1일 160mg/m2를 정맥 주사합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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대상 병변의 객관적 반응률(ORR) 변화
기간: 치료 2주기 및 4주기(35일, 76일) 및 추적 관찰(치료 후 3개월마다 2년까지).
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표적 병변의 객관적 반응률(ORR)은 CT 및 MRI를 포함하는 방사선학적 검사로부터의 종양 평가에 의해 결정된, 확인된 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)의 증거를 갖는 대상체의 백분율로 정의된다.
CR은 표적 병변의 소멸로 정의된다.
PR은 표적 병변의 두 수직 직경의 곱에서 최소 30%의 감소로 정의됩니다.
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치료 2주기 및 4주기(35일, 76일) 및 추적 관찰(치료 후 3개월마다 2년까지).
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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표적 병변의 방제율 변화
기간: 치료 2주기 및 4주기(35일, 76일) 및 추적 관찰(치료 후 3개월마다 2년까지).
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표적 병변의 질병 제어율은 CR, PR 및 SD(stable disease)를 포함한다.
SD는 표적 병변의 크기가 30% 미만 감소하거나 20% 미만 증가하는 것으로 정의되며, CT 및 MRI를 포함한 방사선 검사의 종양 평가에 의해 결정됩니다.
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치료 2주기 및 4주기(35일, 76일) 및 추적 관찰(치료 후 3개월마다 2년까지).
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모든 병변의 ORR 변화
기간: 치료 2주기 및 4주기(35일, 76일) 및 추적 관찰(치료 후 3개월마다 2년까지).
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모든 병변에는 표적 병변, 비표적 병변 및 신규 병변이 포함됩니다.
모든 병변의 ORR에는 CR과 PR이 포함됩니다.
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치료 2주기 및 4주기(35일, 76일) 및 추적 관찰(치료 후 3개월마다 2년까지).
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진행 시간
기간: 최대 24주
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진행까지의 시간은 무작위화로부터 처음으로 확인된 객관적인 종양 진행까지의 시간으로 정의된다.
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최대 24주
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면역 반응의 변화
기간: 스크리닝 단계 동안 및 7, 21, 35, 48, 62 및 76일(1일은 TP 요법으로 화학 요법의 첫 번째 날로 정의됨)
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각 바이러스에 대한 혈청 IgG 항체 반응은 혈액 샘플에서 검출됩니다.
ELISA는 중앙 실험실의 특정 조항에 따라 중앙 실험실에서 혈청 IgG의 양을 테스트하는 데 사용됩니다.
스크리닝 단계와 7, 21, 35, 48, 62 및 76일에 정맥혈청(3mL)을 정맥 천자에 의해 건조 튜브에 수집합니다.
30분 후, 10분 동안 2,000r/min로 원심분리하고 상등액은 테스트를 위해 -80°C에 보관합니다.
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스크리닝 단계 동안 및 7, 21, 35, 48, 62 및 76일(1일은 TP 요법으로 화학 요법의 첫 번째 날로 정의됨)
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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환자의 분비물과 배설물의 아데노바이러스 변화
기간: 초회 투여 전 및 초회 투여 후 1일, 3일
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선두 센터만 환경 오염 테스트를 받게 됩니다.
이 검사는 첫 번째 투여 전과 첫 번째 투여 직후, 24시간 및 3일 후에 면봉 표본, 소변 표본 및 대변 표본에 대한 평가를 포함합니다.
검체는 주사 부위와 구인두에서 채취하여 테스트를 위해 -80°C에 보관합니다.
소변 표본(2mL)은 서로 다른 시간에 수집되어 혼합된 다음 테스트를 위해 -80°C에 보관됩니다.
대변을 튜브에 모아 생리 식염수 2mL와 혼합하고 5분 동안 교반한 다음 2,000r/min에서 10분 동안 원심분리합니다. 상급체는 테스트를 위해 -80°C에 저장됩니다.
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초회 투여 전 및 초회 투여 후 1일, 3일
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활력징후와 체격의 변화
기간: 스크리닝 단계(무작위 배정 전) 및 치료 단계(치료 후 12주차까지)
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실험실 검사: 전체 혈구 수, 일상적인 소변 검사, 일상적인 대변 검사, 간 기능, 신장 기능 및 전해질.
응고 테스트는 첫 번째 주기의 첫 번째 날에 수행됩니다.
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스크리닝 단계(무작위 배정 전) 및 치료 단계(치료 후 12주차까지)
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 연구 책임자: Renmiao Zhang, MD, PhD, Chengdu Shi Endor Biological Engineering Technology Co., Ltd
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
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