Рекомбинантный эндостатиновый аденовирус человека в сочетании с химиотерапией для прогрессирующих злокачественных опухолей головы и шеи

Рак головы и шеи является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей в Китае, на которую приходится от 19,9% до 30,2% злокачественных опухолей в этой стране. Примерно от 60 до 70 % пациентов имеют III или IV стадию заболевания на момент постановки диагноза, а 5-летняя общая выживаемость составляет около 30 %. Частота местных рецидивов колеблется от 50% до 60%. Пятилетняя общая выживаемость пациентов, получавших междисциплинарное лечение, которое является распространенным методом лечения, включающим хирургию, химиотерапию, лучевую терапию и биотерапию, недавно увеличилась на 5%. Требуются дальнейшие улучшения в эффектах лечения рака головы и шеи.

Эндостатин, эндогенный ингибитор ангиогенеза и С-концевой фрагмент коллагена XVIII, эффективно ингибирует опухолевый ангиогенез за счет специфического ингибирования неоваскулярных эндотелиальных клеток [7, 8]. Его характерный противоопухолевый эффект зависит от дозы и требует постоянной высокой белковой активности. Транспортировка рекомбинантных генов с аденовирусными векторами в организм приводит к постоянной экспрессии высоких уровней эндогенных секреторных белков, устраняя ограничение инфузии чужеродных белков. Предыдущие исследования показали, что противоопухолевая активность рекомбинантного аденовируса эндостатина человека выше, чем у рекомбинантного белка эндостатина человека.

EDS01, продукт противоопухолевой генной терапии, в котором используется рекомбинированный аденовирус типа 5 в качестве вектора для гена эндостатина человека, может быть назван рекомбинантным геном эндостатина человека, рекомбинантным аденовирусом. Сообщается, что внутриопухолевая инъекция EDS01 приводит к переносу гена эндостатина человека в опухолевые клетки посредством аденовирусной инфекции, что приводит к экспрессии белка эндостатина. Экспрессия этого белка ингибирует неоваскулярные эндотелиальные клетки, неоваскуляризацию, рост и метастазирование опухоли. Эксперименты как in vivo, так и in vitro показали, что EDS01 значительно ингибирует рост неоваскулярных эндотелиальных клеток и рост опухоли в моделях ксенотрансплантатов голых мышей ларингокарциномы и карциномы носоглотки.

Клинические испытания фазы I (№ лечебного эффекта), проведенные в Западно-китайской больнице Сычуаньского университета, включали пациентов с поверхностными распространенным раком головы и шеи. Пациентам вводили различные дозы EDS01, и исследователи проводили предварительную оценку максимально переносимой дозы и нежелательных явлений. Исследование показало, что EDS01 хорошо переносится, независимо от того, вводится ли он путем повышения дозы или в виде нескольких доз, без ограничивающей дозу токсичности и максимально переносимой дозы. Основными побочными эффектами были лихорадка и боль в месте инъекции с гриппоподобными симптомами. Небольшое количество EDS01 (1/10 000 000) всосалось в кровоток. Наперсток (от 1/100 000 000 до 1/10 000 000 000) выводится с мочой и фекалиями и не токсичен для окружающей среды. Поражения-мишени демонстрировали ответ на лечение.

Согласно результатам этого испытания фазы I, как 5,0 × 1011, так и 1,0 × 1012 вирусных частиц (ВЧ) EDS01 показали адекватную безопасность и ответ на лечение. Поэтому в последующей фазе II клинических испытаний будет определена оптимальная из этих двух доз. Лечебные эффекты и безопасность этого протокола для рака головы и шеи также будут дополнительно изучены.

Таким образом, это исследование первоначально будет изучать эффективность и безопасность рекомбинантного эндостатинового аденовируса человека в сочетании с химиотерапией при запущенных злокачественных опухолях головы и шеи.

В экспериментальной группе целевое поражение определяется как пораженное с помощью EDS01. В контрольной группе целевое поражение определяется как выбранное в начале.