Recombinant humaan endostatine-adenovirus gecombineerd met chemotherapie voor geavanceerde hoofd- en halsmaligne tumoren

Hoofd-halskanker is een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren in China, goed voor 19,9% tot 30,2% van de kwaadaardige tumoren in dit land. Ongeveer 60% tot 70% van de patiënten heeft stadium III of IV ziekte op het moment van diagnose, en de totale overleving na 5 jaar is ongeveer 30%. Het lokale recidiefpercentage varieert van 50% tot 60%. De totale overleving na 5 jaar voor patiënten die worden behandeld met een multidisciplinaire behandeling, een gebruikelijke behandelingsmethode die chirurgie, chemotherapie, radiotherapie en biotherapie omvat, is onlangs met 5% toegenomen. Verdere verbeteringen in de behandelingseffecten van hoofd-halskanker zijn vereist.

Endostatine, een endogene angiogeneseremmer en een C-terminaal fragment van collageen XVIII, remt effectief tumorangiogenese door specifieke remming van neovasculaire endotheelcellen [7, 8]. Het karakteristieke antitumoreffect is dosisafhankelijk en vereist een continue hoge eiwitactiviteit. Transport van recombinante genen met adenovirusvectoren in het lichaam leidt tot continue expressie van hoge niveaus van endogene secretoire eiwitten, waardoor de beperking van infusie van vreemde eiwitten wordt opgelost. Eerdere studies hebben aangetoond dat de antitumoractiviteit van recombinant humaan endostatine-adenovirus hoger is dan die van recombinant humaan endostatine-eiwit.

EDS01, een antitumorgentherapieproduct dat gerecombineerd adenovirus type 5 gebruikt als de vector voor het humane endostatinegen, kan een recombinant adenovirus-gerecombineerd humaan endostatinegen worden genoemd. Intratumorinjectie van EDS01 resulteert naar verluidt in transport van het humane endostatine-gen naar tumorcellen door adenovirusinfectie, wat leidt tot de expressie van endostatine-eiwit. Expressie van dit eiwit remt neovasculaire endotheelcellen, neovascularisatie en tumorgroei en metastase. Zowel in vivo als in vitro experimenten hebben aangetoond dat EDS01 de groei van neovasculaire endotheelcellen en tumorgroei significant remt in xenotransplantaatmodellen van naakte muizen van laryngocarcinoom en nasofarynxcarcinoom.

Een klinische fase I-studie (nr. behandelingseffect) uitgevoerd in het West China Hospital van de Universiteit van Sichuan omvatte patiënten met oppervlakkige gevorderde hoofd- en nekkankerlaesies. De patiënten ondergingen injecties met verschillende doses EDS01 en de onderzoekers voerden een voorlopige evaluatie uit van de maximaal getolereerde dosis en bijwerkingen. De studie toonde aan dat EDS01, of het nu werd toegediend door middel van dosisverhoging of in meerdere doses, goed werd verdragen zonder dosisbeperkende toxiciteit en maximaal getolereerde dosis. De belangrijkste bijwerkingen waren koorts en pijn op de injectieplaats met griepachtige symptomen. Een kleine hoeveelheid EDS01 (1/10 000 000) werd in de bloedbaan opgenomen. Een vingerhoedje (1/100 000 000 tot 1/10 000 000 000) werd uitgescheiden in de urine en ontlasting en was niet giftig voor het milieu. De doellaesies vertoonden een behandelingsrespons.

Volgens de resultaten van deze fase I-studie vertoonden zowel 5,0 x 1011 als 1,0 x 1012 virusdeeltjes (VP) van EDS01 voldoende veiligheids- en behandelingsreacties. Daarom zal in de daaropvolgende klinische fase II-studie de optimale van deze twee doses worden bepaald. Ook de behandeleffecten en veiligheid van dit protocol voor hoofd-halskanker zullen verder worden onderzocht.

Samenvattend zal deze studie in eerste instantie de werkzaamheid en veiligheid onderzoeken van recombinant humaan endostatine-adenovirus in combinatie met chemotherapie voor gevorderde kwaadaardige hoofd-halstumoren.

In de experimentele groep wordt de doellaesie gedefinieerd als die geïnjecteerd door EDS01. In de controlegroep wordt de doellaesie gedefinieerd als de laesie die bij aanvang is geselecteerd.