Adenovirus umano ricombinante dell'endostatina combinato con la chemioterapia per i tumori maligni avanzati della testa e del collo
Adenovirus umano ricombinante dell'endostatina combinato con la chemioterapia per tumori maligni avanzati della testa e del collo: sperimentazione clinica di fase II, multicentrica, randomizzata e controllata
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Il cancro della testa e del collo è uno dei tumori maligni più comuni in Cina, rappresentando dal 19,9% al 30,2% dei tumori maligni in questo paese. Circa il 60-70% dei pazienti ha una malattia in stadio III o IV al momento della diagnosi e la sopravvivenza globale a 5 anni è di circa il 30%. Il tasso di recidiva locale varia dal 50% al 60%. La sopravvivenza globale a 5 anni per i pazienti trattati con trattamento multidisciplinare, che è un metodo di trattamento comune che comprende chirurgia, chemioterapia, radioterapia e bioterapia, è recentemente aumentata del 5%. Sono necessari ulteriori miglioramenti negli effetti del trattamento del cancro della testa e del collo.
L'endostatina, un inibitore endogeno dell'angiogenesi e un frammento C-terminale del collagene XVIII, inibisce efficacemente l'angiogenesi tumorale attraverso l'inibizione specifica delle cellule endoteliali neovascolari [7, 8]. Il suo caratteristico effetto antitumorale è dose-dipendente e richiede un'elevata attività proteica continua. Il trasporto di geni ricombinanti con vettori di adenovirus nel corpo porta all'espressione continua di alti livelli di proteine secretorie endogene, risolvendo la limitazione dell'infusione di proteine estranee. Precedenti studi hanno dimostrato che l'attività antitumorale dell'adenovirus dell'endostatina umana ricombinante è superiore a quella della proteina dell'endostatina umana ricombinante.
EDS01, un prodotto di terapia genica antitumorale che utilizza l'adenovirus ricombinato di tipo 5 come vettore per il gene dell'endostatina umana, può essere definito un gene dell'endostatina umana ricombinante adenovirus-ricombinato. Secondo quanto riferito, l'iniezione intratumorale di EDS01 determina il trasporto del gene dell'endostatina umana nelle cellule tumorali mediante infezione da adenovirus, portando all'espressione della proteina endostatina. L'espressione di questa proteina inibisce le cellule endoteliali neovascolari, la neovascolarizzazione e la crescita tumorale e le metastasi. Entrambi gli esperimenti in vivo e in vitro hanno dimostrato che EDS01 inibisce significativamente la crescita delle cellule endoteliali neovascolari e la crescita del tumore nei modelli di xenotrapianto di topo nudo di laringocarcinoma e carcinoma nasofaringeo.
Uno studio clinico di fase I (No. effetto del trattamento) condotto presso il West China Hospital dell'Università di Sichuan ha arruolato pazienti con lesioni tumorali superficiali avanzate della testa e del collo. I pazienti sono stati sottoposti a iniezione di diverse dosi di EDS01 e gli investigatori hanno eseguito una valutazione preliminare della dose massima tollerata e degli eventi avversi. Lo studio ha dimostrato che, sia somministrato mediante aumento della dose o in dosi multiple, EDS01 è stato ben tollerato senza tossicità dose-limitante e dose massima tollerata. I principali effetti indesiderati sono stati febbre e dolore al sito di iniezione con sintomi simil-influenzali. Una piccola quantità di EDS01 (1/10 000 000) è stata assorbita nel flusso sanguigno. Un ditale (da 1/100 000 000 a 1/10 000 000 000) è stato escreto nelle urine e nelle feci ed è risultato non tossico per l'ambiente. Le lesioni target hanno mostrato una risposta al trattamento.
Secondo i risultati di questo studio di fase I, entrambe le particelle virali (VP) 5,0 × 1011 e 1,0 × 1012 di EDS01 hanno mostrato adeguate risposte di sicurezza e trattamento. Pertanto, nella successiva sperimentazione clinica di fase II, sarà determinata l'ottimale di queste due dosi. Saranno ulteriormente studiati gli effetti del trattamento e la sicurezza di questo protocollo per il cancro della testa e del collo.
In sintesi, questo studio esplorerà inizialmente l'efficacia e la sicurezza dell'adenovirus dell'endostatina umana ricombinante in combinazione con la chemioterapia per i tumori maligni avanzati della testa e del collo.
Nel gruppo sperimentale, la lesione bersaglio è definita come quella iniettata da EDS01. Nel gruppo di controllo, la lesione bersaglio è definita come quella selezionata all'inizio.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Chongqing, Cina, 400030
- Reclutamento
- Chongqing Cancer Hospital
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Contatto:
- Xiaohong Zhou, M.D.
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Investigatore principale:
- Xiaohong Zhou, M.D.
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Shanghai, Cina, 200011
- Reclutamento
- Shanghai Ninth People's Hospital Affiliated Shanghai JiaoTong University School of Medicine
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Contatto:
- Wei Guo, M.D.
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Investigatore principale:
- Wei Guo, M.D.
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Cina, 610041
- Reclutamento
- West China Hospital, Sichuan University
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Contatto:
- Liqun Zou, M.D.
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Investigatore principale:
- Liqun Zou, M.D.
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Chengdu, Sichuan, Cina, 610072
- Reclutamento
- Sichuan Provincial People's Hospital
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Contatto:
- Ke Xie, M.D.
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Investigatore principale:
- Ke Xie, M.D.
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Cancro avanzato della testa e del collo non adatto alla chirurgia o alla radioterapia (inclusi carcinoma squamoso della testa e del collo e carcinoma nasofaringeo, che non dovrebbe superare il 30%)
- Diagnosi citologica e/o istopatologica
- Le lesioni bersaglio possono essere trattate con iniezione intratumorale
- Le lesioni possono essere misurate mediante imaging con un diametro di ≥2 cm (RECIST1.1)
- Nessuna chemioterapia, radioterapia o bioterapia somministrata nelle ultime 4 settimane
- Età dai 18 ai 70 anni
- Aspettativa di vita ≥12 settimane
- Performance status ECOG da 0 a 2
- Esami di laboratorio eseguiti ≤7 giorni prima dell'arruolamento con i seguenti risultati: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109 L-1, conta piastrinica ≥80 × 109/L, livello di bilirubina totale ≤2 mg/dL, livelli di AST e ALT di ≤2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e parametri di coagulazione ≤1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento
- Partecipazione volontaria e consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- Allergia a EDS01
- I nervi e i vasi che passano attraverso le lesioni bersaglio non consentono l'iniezione di EDS01 nelle lesioni
- Radiazione simultanea delle lesioni bersaglio
- Recidiva del cancro entro 6 mesi trattata con paclitaxel
- Grave disfunzione della coagulazione e tendenza al sanguinamento
- Malattie mediche gravi, infrazione del miocardio negli ultimi 3 mesi o infezione acuta
- Attualmente incinta o in allattamento
- Qualsiasi condizione che lo sperimentatore consideri inadatta per lo studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Terapia combinata A
Adenovirus dell'endostatina umana ricombinante (EDS01), 5,0 × 1011 VP per via intratumorale nei giorni 0 e 7; paclitaxel, 160 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1; cisplatino, 25 mg/m2 per via endovenosa nei giorni da 1 a 3.
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Specifica: 1 ml/divisione, 1,0 × 1012 particelle virali (VP). Preparazione ESD01: Scongelare a temperatura ambiente, diluire con normale soluzione fisiologica fino al volume richiesto (non più di 2 ml). Metodo di somministrazione: iniezione intratumorale, una volta alla settimana per 2 settimane, ogni 3 settimane per un ciclo. Selezionare solo una lesione bersaglio anche quando sono presenti lesioni. La lesione target è la più grande e la più facile da iniettare. Questo verrà risolto durante lo studio.
Altri nomi:
Specifica: 2 ml: 10 mg.
Uso: 25mg/m2, giorni da 1 a 3, secondo le istruzioni.
Specifica: 5 ml: 30 mg.
Uso: 160 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1, secondo le istruzioni.
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Sperimentale: Terapia combinata B
Adenovirus dell'endostatina umana ricombinante (EDS01), 1,0 × 1012 VP per via intratumorale nei giorni 0 e 7; paclitaxel, 160 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1; cisplatino, 25 mg/m2 per via endovenosa nei giorni da 1 a 3.
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Specifica: 1 ml/divisione, 1,0 × 1012 particelle virali (VP). Preparazione ESD01: Scongelare a temperatura ambiente, diluire con normale soluzione fisiologica fino al volume richiesto (non più di 2 ml). Metodo di somministrazione: iniezione intratumorale, una volta alla settimana per 2 settimane, ogni 3 settimane per un ciclo. Selezionare solo una lesione bersaglio anche quando sono presenti lesioni. La lesione target è la più grande e la più facile da iniettare. Questo verrà risolto durante lo studio.
Altri nomi:
Specifica: 2 ml: 10 mg.
Uso: 25mg/m2, giorni da 1 a 3, secondo le istruzioni.
Specifica: 5 ml: 30 mg.
Uso: 160 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1, secondo le istruzioni.
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Sperimentale: Chemioterapia
Paclitaxel, 160 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1; cisplatino, 25 mg/m2 per via endovenosa nei giorni da 1 a 3.
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Specifica: 2 ml: 10 mg.
Uso: 25mg/m2, giorni da 1 a 3, secondo le istruzioni.
Specifica: 5 ml: 30 mg.
Uso: 160 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1, secondo le istruzioni.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione del tasso di risposta obiettiva (ORR) della lesione bersaglio
Lasso di tempo: Durante il 2° e 4° ciclo della fase di trattamento (giorno 35, giorno 76) e follow-up (ogni 3 mesi dopo il trattamento fino a 2 anni).
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Il tasso di risposta obiettiva (ORR) della lesione bersaglio è definito come la percentuale di soggetti con evidenza di risposta completa confermata (CR) o risposta parziale (PR), determinata dalle valutazioni del tumore dai test radiologici, tra cui TC e RM.
La CR è definita come la scomparsa della lesione target.
PR è definito come una diminuzione di almeno il 30% nel prodotto di due diametri perpendicolari della lesione target.
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Durante il 2° e 4° ciclo della fase di trattamento (giorno 35, giorno 76) e follow-up (ogni 3 mesi dopo il trattamento fino a 2 anni).
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione del tasso di controllo della malattia della lesione target
Lasso di tempo: Durante il 2° e 4° ciclo della fase di trattamento (giorno 35, giorno 76) e follow-up (ogni 3 mesi dopo il trattamento fino a 2 anni).
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Il tasso di controllo della malattia della lesione bersaglio include CR, PR e malattia stabile (SD).
SD è definita come una diminuzione <30% o un aumento <20% delle dimensioni della lesione bersaglio, determinata dalle valutazioni del tumore da test radiologici tra cui TC e RM.
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Durante il 2° e 4° ciclo della fase di trattamento (giorno 35, giorno 76) e follow-up (ogni 3 mesi dopo il trattamento fino a 2 anni).
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Variazione dell'ORR di tutte le lesioni
Lasso di tempo: Durante il 2° e 4° ciclo della fase di trattamento (giorno 35, giorno 76) e follow-up (ogni 3 mesi dopo il trattamento fino a 2 anni).
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Tutte le lesioni includono le lesioni bersaglio, le lesioni non bersaglio e le nuove lesioni.
L'ORR di tutte le lesioni include CR e PR.
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Durante il 2° e 4° ciclo della fase di trattamento (giorno 35, giorno 76) e follow-up (ogni 3 mesi dopo il trattamento fino a 2 anni).
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Tempo di progressione
Lasso di tempo: Fino a 24 settimane
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Il tempo alla progressione è definito come il tempo dalla randomizzazione fino alla progressione obiettiva del tumore verificata per la prima volta.
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Fino a 24 settimane
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Cambiamento nella risposta immunitaria
Lasso di tempo: Durante la fase di screening e nei giorni 7, 21, 35, 48, 62 e 76 (il giorno 1 è definito come il primo giorno di chemioterapia con il regime TP)
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Le risposte degli anticorpi IgG del siero ai rispettivi virus saranno rilevate nei campioni di sangue.
ELISA sarà utilizzato per testare la quantità di siero IgG in un laboratorio centrale secondo le specifiche disposizioni del laboratorio centrale.
Durante la fase di screening e nei giorni 7, 21, 35, 48, 62 e 76, il siero venoso (3 mL) sarà raccolto in un tubo di essiccazione mediante prelievo venoso.
Dopo 30 minuti, saranno centrifugati a 2 000 giri/min per 10 minuti, e il surnatante sarà conservato a -80 °C per il test.
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Durante la fase di screening e nei giorni 7, 21, 35, 48, 62 e 76 (il giorno 1 è definito come il primo giorno di chemioterapia con il regime TP)
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione dell'adenovirus nelle secrezioni e negli escrementi dei pazienti
Lasso di tempo: Prima della prima somministrazione e nei giorni 1 e 3 dopo la prima somministrazione
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Solo il centro principale sarà testato per l'inquinamento ambientale.
Questo test includerà la valutazione di campioni di tampone, campioni di urina e campioni fecali prima della prima somministrazione e immediatamente, 24 ore e 3 giorni dopo la prima somministrazione.
I campioni saranno prelevati dai siti di iniezione e dall'orofaringe e conservati a -80 °C per il test.
I campioni di urina (2 mL) saranno raccolti in momenti diversi e miscelati, quindi conservati a -80 °C per il test.
Le feci saranno raccolte in provette, miscelate con 2 mL di soluzione fisiologica, agitate per 5 minuti e centrifugate a 2000 giri/min per 10 minuti; il surnatante sarà conservato a -80 °C per il test.
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Prima della prima somministrazione e nei giorni 1 e 3 dopo la prima somministrazione
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Cambiamento dei segni vitali e del fisico
Lasso di tempo: Fase di screening (prima della randomizzazione) e fase di trattamento (fino alla settimana 12 dopo il trattamento)
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Esame di laboratorio: emocromo completo, analisi delle urine di routine, test fecale di routine, funzionalità epatica, funzionalità renale ed elettroliti.
I test di coagulazione verranno eseguiti il primo giorno del primo ciclo.
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Fase di screening (prima della randomizzazione) e fase di trattamento (fino alla settimana 12 dopo il trattamento)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Direttore dello studio: Renmiao Zhang, MD, PhD, Chengdu Shi Endor Biological Engineering Technology Co., Ltd
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie virali
- Infezioni
- Neoplasie per sede
- Infezioni da virus del DNA
- Neoplasie
- Neoplasie della testa e del collo
- Infezioni da Adenoviridae
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antineoplastici
- Modulatori della tubulina
- Agenti antimitotici
- Modulatori della mitosi
- Agenti antineoplastici, fitogenici
- Inibitori dell'angiogenesi
- Agenti di modulazione dell'angiogenesi
- Sostanze per la crescita
- Inibitori della crescita
- Paclitaxel
- Endostatine
Altri numeri di identificazione dello studio
- ChengduShiEn_RMZ_001
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