시롤리US로 치료한 표재성 저속 혈관 기형 (PERFORMUS)
Sirolimus를 사용한 표재성 부피가 크고 복잡한 느린 흐름의 혈관 기형 치료: 소아 관찰 단계로 설계된 2상 시험
1996년 International Society for the Study of Vascular Anomalies(ISSVA)에서 채택하고 2014년 멜버른에서 업데이트된 가장 최근의 분류는 이러한 병변을 혈관 종양과 혈관 기형의 두 가지 범주로 나눕니다. 혈관 기형(VM)은 고유속 VM과 저속 VM으로 세분됩니다.
저속 VM은 비정상적인 모세혈관, 정맥혈관, 림프관 또는 이들 중 몇 가지의 조합을 수반할 수 있는 선천성 기형으로 구성됩니다. 그것들은 피상적(피부 및 피하 조직 포함)일 수 있고/있거나 내장 관련이 있을 수 있습니다. 그것들은 제한적이거나 광범위할 수 있으며 때때로 유전적 비대 증후군의 구성 요소입니다.
느린 혈류 VM의 진단은 신체 검사(확인을 위해 생검이 필요할 수 있음)로 수행되며 영상(초음파촬영 및 자기공명영상(MRI))으로 완료됩니다. 느린 흐름의 VM은 특히 용량이 클 수 있습니다. 기능 장애를 일으키는 근본적인 비대와 관련됨; 괴로운; 누출 또는 지속적인 피부 출혈과 관련됨; 내장 징후 또는 혈액학적 장애(빈혈, 혈전감소증)와 복잡함. 관리에는 전담 다중 전문 치료가 필요합니다. 치료에 대한 지침이 없으며 관리에는 개입이 없을 수 있지만 이러한 VM의 자연사는 점진적으로 악화되고 있습니다. 물리적 붕대, 경화 요법, 절제술(가능한 경우), 항염증제 또는 항응고제.
증례 보고 및 시리즈는 복잡한 혈관 이상이 있는 여러 어린이에 대한 성공적인 치료를 보고함으로써 시롤리무스 임상 시험의 필요성을 뒷받침하는 증거를 제공했습니다. sirolimus의 선택은 합리적입니다. 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)은 세포 이동성, 세포 성장 및 혈관신생에 관여하는 포스포이노시티드-3-키나아제에 의해 조절되는 세린/트레오닌 키나아제입니다. Sirolimus는 여러 모델에서 입증된 혈관신생, 특히 림프관신생의 억제를 유도하는 mTOR를 억제합니다.
연구 개요
상세 설명
혈관 이상에는 신생아와 어린이의 이질적인 장애 그룹이 포함됩니다. 영아 혈관종은 흔하고(영아의 10%) 일반적으로 복잡하지 않고 쉽게 관리되는 반면, 대부분의 다른 혈관 이상은 드물고(전체 2% 미만) 관리 지침이 없습니다. 1996년 ISSVA(International Society for the Study of Vascular Anomalies)에서 채택한 가장 최근의 분류는 이러한 병변을 혈관 종양과 혈관 기형의 두 가지 범주로 나눕니다. 혈관 기형(VM)은 고유속 VM과 저속 VM으로 세분됩니다.
저속 VM은 비정상적인 모세혈관, 정맥혈관, 림프관 또는 이들 중 몇 가지의 조합을 수반할 수 있는 선천성 기형으로 구성됩니다. 그것들은 피상적(피부 및 피하 조직 포함)일 수 있고/있거나 내장 관련이 있을 수 있습니다. 그것들은 제한적이거나 광범위할 수 있으며 때때로 유전적 비대 증후군의 구성 요소입니다. 그들은 항상 배아 혈관 형성 결함으로 인해 발생합니다.
느린 혈류 VM의 진단은 신체 검사(확인을 위해 생검이 필요할 수 있음)로 수행되며 초음파촬영 및 자기공명영상(MRI)을 포함한 영상으로 완료됩니다. 느린 흐름의 VM은 관리가 간단할 수도 있고 여러 가지 이유로 복잡할 수도 있습니다. 기능 장애를 일으키는 근본적인 비대와 관련됨; 괴로운; 누출 또는 지속적인 피부 출혈과 관련됨; 내장 징후 또는 혈액학적 장애(빈혈, 혈전감소증)와 복잡함. 관리에는 전담 다중 전문 치료가 필요합니다. 치료에 대한 지침이 없으며 관리에는 개입이 없을 수 있지만 이러한 VM의 자연 경과는 점진적으로 악화되고 물리적 붕대, 경화 요법, 절제술(가능한 경우), 항염증제 또는 항응고제를 사용합니다.
의학 요법을 보고하는 대다수의 문헌은 소아과 사례 보고로 구성되어 있으며 출판 편향, 명명법의 일관성 없는 사용 및 임상 시험의 부재로 인해 복잡합니다. 증례 보고 및 시리즈는 복잡한 혈관 이상이 있는 여러 어린이에 대한 성공적인 치료를 보고함으로써 시롤리무스 임상 시험의 필요성을 뒷받침하는 증거를 제공했습니다. sirolimus의 선택은 합리적입니다. 라파마이신의 포유류 표적(mTOR)은 세포 이동성, 세포 성장 및 혈관신생에 관여하는 포스포이노시티드-3-키나아제에 의해 조절되는 세린/트레오닌 키나아제입니다. Sirolimus는 여러 모델에서 입증된 혈관신생, 특히 림프관신생의 억제를 유도하는 mTOR를 억제합니다.
무작위 관찰 단계 설계(Feldman et al. J Clin Epidemiol 2001;54:550-557):
- 각 환자는 12개월 동안 추적됩니다.
- 각 환자는 관찰 기간에 시작하여 시롤리무스 치료를 종료합니다.
- 무작위 날짜(4개월에서 8개월 사이)에 각 환자는 관찰 기간에서 시롤리무스 기간으로 전환됩니다. 교차는 관찰 기간에서 치료 기간까지 모두 한 방향입니다. 이는 거래량 변동이 기간에 따라 표준화되는 이유를 설명합니다.
Feldman 등이 명시한 바와 같이 무작위 위약 단계 설계는 "위약 대조 연구를 등록한 의사와 환자가 수용할 수 없는 것으로 인식"하고 "희귀 질환에 대한 매우 강력한 치료법이 있을 때 특히 유용할 수 있는" 상황에 잘 적용됩니다. "
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Angers, 프랑스, 49933
- Service de dermatologie, CHU Angers
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Dijon, 프랑스, 21079
- Service de dermatologie, Hôpital du Bocage, CHU Dijon
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Grenoble, 프랑스, 38700
- Explorations Médecine Vasculaire Hôpital A. Michallon, CHU de Grenoble
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Lyon, 프랑스, 69000
- Service de radiologie Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices Civils de Lyon
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Marseille, 프랑스, 13000
- Service de Dermatologie, vénéréologie et cancérologie cutanée, Hôpital La Timone APHM
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Montpellier, 프랑스, 34000
- Service de Dermatologie, Hôpital St Eloi, CHU Montpellier
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Nantes, 프랑스, 44000
- Service de Dermatologie, Hôpital Hôtel-Dieu, CHU Nantes
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Nice, 프랑스, 06202
- Service de dermatologie, CHU Nice
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Paris, 프랑스, 75743
- Service de dermatologie, APHP Necker
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Rennes, 프랑스, 35000
- Service de Dermatologie, Hôpital Pontchaillou, CHU RENNES
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Toulouse, 프랑스, 31059
- Service de dermatologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse
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Tours, 프랑스, 37000
- Consultations externes de Dermatologie, Hôpital Clocheville, CHU Tours
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 6세 이상 18세 미만의 환자
- 다음 중 유전 질환에 포함되거나 포함되지 않는 MRI로 확인된 느린 흐름의 혈관 기형:
- 미세낭성 림프 기형
- 혼합 미세 및 거대낭성 기형
- 정맥 기형
- 복합 림프 및 정맥 기형
- 부피가 크고 복잡한 기형(통증, 기능 장애, 출혈, 누출)
- 하부 피하 조직, 근막, 근육 및/또는 하부 뼈로 확장
- 8개월 이내에 수행된 VM의 MRI
- 예방 접종 일정 업데이트됨
- 피험자의 부모 또는 18세 피험자의 정보에 입각한 서면 동의
- 프로토콜에 대한 완벽한 준수가 예상될 수 있도록 통제의 필요성과 기간을 알고 있는 협조적인 부모 또는 피험자
- 대상자 또는 대상자의 부모는 사회보장에 의해 보호받거나 권리가 있습니다.
제외 기준:
- 거대낭포성 림프 기형일 뿐인 느린 흐름의 VM
- 내장 생명을 위협하는 참여
- 이전에 mTOR 억제제로 per os 치료를 받은 환자
- 면역억제(면역억제 질환 또는 면역억제 치료)
- 알려진 만성 전염병
- 지난 2년 동안의 암 병력
- 모유 수유 또는 임부 또는 효과적인 피임법이 없는 가임기 여성, 치료 중단 후 최대 12주
- mTOR 억제제에 대한 알려진 알레르기
- CYP3A4 및 P-gp 당단백질, 세포독성 약물, 항림프구 면역글로불린 및 메토클로프라미드를 억제하거나 활성화하는 병용 치료
- 과당 불내증, 포도당 불내성 또는 흡수 장애, 갈락토스, 수크라세이소말타아제 대사 부전, 락타아제 대사 결함
- 땅콩 또는 대두에 대한 알려진 알레르기
- 간 기능 부전(트랜스아미나제 상승 > 2.5N)
- Hb가 9g/dl 미만인 빈혈
- 백혈구감소증 < 1000/mm3
- 혈소판 감소증 < 80,000/mm3
- 고콜레스테롤혈증(LDL-콜레스테롤 ≥ 2g/l)
- 기회 감염 위험이 있는 환자
- MRI의 금기
- 리도카인에 대한 알려진 알레르기
- 시롤리무스 중단 후 최대 3개월까지 약독화 생백신
- 치료 연구에 이미 참여하고 있는 피험자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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간섭 없음: 관찰
환자는 먼저 관찰 기간에 포함된 다음 서로 다른 무작위 시간에 모두 실험적 치료를 받게 됩니다(즉, 시롤리무스). 이 디자인은 "무작위 위약 단계 디자인"으로 정의되었습니다(Feldman et al. J Clin Epidemiol. 2001년 6월;54(6):550-7) |
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실험적: 실험적
무작위 날짜에 환자는 시롤리무스로 치료를 시작합니다(초기 용량: 0.08mg/kg/일).
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다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈관 기형의 부피 변화
기간: 기준선, 관찰 기간에서 시롤리무스 기간(4~8개월 사이)으로 전환한 날짜 및 12개월
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주요 결과는 MRI의 VM 볼륨을 기반으로 합니다. 3개의 MRI가 수행될 것입니다: 베이스라인(M0)에 하나, 관찰 기간에서 시롤리무스 기간(MS)으로 전환하는 날짜에 하나, 추적 관찰 종료(M12)에 하나. 기간에 따라 표준화된 볼륨의 상대적인 변화가 결과를 정의합니다. 따라서 관찰 기간의 경우 기본 결과는 {(VMS - V0)/V0}/(MS-M0)으로 정의됩니다. 여기서 V0 및 VMS는 각각 기준선 및 월 S에서 평가된 볼륨이고 (MS-M0) 관찰 기간의 지속 시간에 해당합니다. 시롤리무스 기간의 경우 결과는 {(V12 - VMS)/VMS}/(M12-MS)와 같은 방식으로 정의되며, 여기서 V12는 12개월에 평가된 양이고 (M12-MS)는 기간에 해당합니다. 시롤리무스 시대. MRI의 해석은 신체 평가와 치료 기간에 대해 눈이 먼 방사선 전문의에 의해 중앙 집중식으로 수행됩니다. |
기준선, 관찰 기간에서 시롤리무스 기간(4~8개월 사이)으로 전환한 날짜 및 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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디지털 사진에서 측정된 연구 치료의 효능
기간: 포함, 관찰 기간에서 시롤리무스 기간으로 전환(4~8개월), 전환 +1개월, 12개월
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디지털 사진에 대한 효능의 정성적 평가
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포함, 관찰 기간에서 시롤리무스 기간으로 전환(4~8개월), 전환 +1개월, 12개월
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연구 치료의 효능에 대한 자가 평가
기간: 참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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시각적 아날로그 척도(0-10)를 사용한 환자 자가 평가 또는 대리(부모) 자가 평가:
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참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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연구 치료의 효능에 대한 피부과 전문의의 평가
기간: 참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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시각적 아날로그 척도(0-10)를 사용한 피부과 전문의의 전반적인 효능 평가
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참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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연구 치료의 효능
기간: 참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 조직 인자(TF) 혈장 수치 감소 혈소판 수, 피브리노겐, D-dimer, V 인자 수치는 비정상적인 혈관 내 응고 소비의 존재 및 소실을 뒷받침합니다.
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참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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이상반응과 안전한 이상반응을 비교합니다.
기간: 참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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부작용과 안전한 부작용은 해당되는 경우 Mc Nemar 테스트를 사용하여 비교됩니다.
그렇지 않으면 기술 통계(백분율)가 추정됩니다.
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참가자는 12개월 동안 추적됩니다.
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피부 및 혈액 샘플의 유기 수집
기간: 포함 후 5개월 또는 6개월 또는 7개월 또는 8개월 또는 9개월
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유기 수집물(혈액 및 피부 샘플 포함)에서 혈관 형성에 관여하는 여러 유전자(현재 TIE2 및 PIK3CA)의 유전자 분석이 수행됩니다.
유전자형/표현형 연구가 수행될 것이다.
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포함 후 5개월 또는 6개월 또는 7개월 또는 8개월 또는 9개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Annabel MARUANI, MD, PhD, Chru Tours
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Maruani A, Boccara O, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Mazereeuw-Hautier J, Barbarot S, Chiaverini C, Blaise S, Droitcourt C, Mallet S, Martin L, Lorette G, Woillard JB, Jonville-Bera AP, Rollin J, Gruel Y, Herbreteau D, Goga D, le Touze A, Leducq S, Gissot V, Morel B, Tavernier E, Giraudeau B; Groupe de Recherche de la Societe Francaise de Dermatologie Pediatrique. Treatment of voluminous and complicated superficial slow-flow vascular malformations with sirolimus (PERFORMUS): protocol for a multicenter phase 2 trial with a randomized observational-phase design. Trials. 2018 Jun 27;19(1):340. doi: 10.1186/s13063-018-2725-1.
- Maruani A, Tavernier E, Boccara O, Mazereeuw-Hautier J, Leducq S, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Carmignac V, Mallet S, Barbarot S, Chiaverini C, Droitcourt C, Bursztejn AC, Lengelle C, Woillard JB, Herbreteau D, Le Touze A, Joly A, Leaute-Labreze C, Powell J, Bourgoin H, Gissot V, Giraudeau B, Morel B. Sirolimus (Rapamycin) for Slow-Flow Malformations in Children: The Observational-Phase Randomized Clinical PERFORMUS Trial. JAMA Dermatol. 2021 Nov 1;157(11):1289-1298. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.3459.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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