MALFORMAZIONI vascolari superficiali a flusso lento trattate con sirolimUS (PERFORMUS)

Le anomalie vascolari comprendono un gruppo eterogeneo di disturbi di neonati e bambini. Mentre gli emangiomi infantili sono comuni (10% dei neonati), generalmente non complicati e facilmente gestibili, la maggior parte delle altre anomalie vascolari sono rare (<2% complessivamente) e non hanno linee guida per la gestione. La classificazione più recente, adottata dall'International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) nel 1996, divide queste lesioni in due grandi categorie: tumori vascolari e malformazioni vascolari. Le malformazioni vascolari (VM) sono suddivise in VM ad alto flusso e VM a flusso lento.

Le VM a flusso lento sono costituite da anomalie congenite che possono coinvolgere vasi capillari anomali, vasi venosi, vasi linfatici o una combinazione di più di essi. Possono essere superficiali (interessando i tessuti cutanei e sottocutanei) e/o possono avere un coinvolgimento viscerale. Possono essere limitati o diffusi e talvolta sono componenti di sindromi ipertrofiche genetiche. Derivano sempre da una vasculogenesi embrionale difettosa.

La diagnosi di VM a flusso lento viene eseguita all'esame obiettivo - può essere necessaria una biopsia per la conferma - ed è completata con l'imaging, che comprende l'ecografia e la risonanza magnetica (MRI). Le macchine virtuali a flusso lento possono essere semplici da gestire o possono essere complicate per diversi motivi: possono essere particolarmente voluminose; associato all'ipertrofia sottostante responsabile della compromissione funzionale; doloroso; associato a infiltrazioni o sanguinamento cutaneo continuo; complicato da segni viscerali o disturbi ematologici (anemia, trombopenia). La gestione richiede cure multispecialistiche dedicate. Non ci sono linee guida per il trattamento e la gestione può includere nessun intervento - ma la storia naturale di questi VM è un progressivo peggioramento -, compressione mediante bendaggio fisico, scleroterapia, resezione (quando fattibile), farmaci antinfiammatori o anticoagulanti.

La stragrande maggioranza della letteratura che riporta terapie mediche è costituita da case report pediatrici ed è complicata da bias di pubblicazione, uso incoerente della nomenclatura e assenza di studi clinici. Casi clinici e serie hanno fornito prove a sostegno della necessità di una sperimentazione clinica di sirolimus riportando il successo del trattamento su diversi bambini con complicate anomalie vascolari. La scelta del sirolimus è razionale. Il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) è una serina/treonina chinasi regolata dalla fosfoinositide-3-chinasi coinvolta nella mobilità cellulare, nella crescita cellulare e nell'angiogenesi. Sirolimus inibisce mTOR, che induce l'inibizione dell'angiogenesi, in particolare della linfangiogenesi, che è stata dimostrata in diversi modelli.

Disegno della fase osservazionale randomizzata (Feldman et al. JClin Epidemiol 2001;54:550-557):

• ogni paziente verrà seguito per un periodo di 12 mesi
• ogni paziente inizierà con un periodo di osservazione e terminerà con il trattamento con sirolimus
• in una data casuale (tra il mese 4 e il mese 8), ogni paziente passerà dal periodo di osservazione al periodo sirolimus Pertanto, ogni paziente sarà il proprio controllo, come in uno studio incrociato (ma la differenza è che il passaggio è tutto in una direzione, dal periodo di osservazione al periodo di trattamento). Questo spiega perché la variazione del volume sarà standardizzata in base alla durata dei periodi.

Come specificato da Feldman et al, il disegno randomizzato della fase placebo è ben adattato in situazioni in cui "uno studio controllato con placebo sarebbe percepito come inaccettabile dall'arruolamento dei medici e dal paziente" e "può essere particolarmente utile quando terapie altamente potenti per malattie rare "