overfladiske Slow-flow vaskulære misdannelser behandlet med sirolimUS (PERFORMUS)
Behandling af overfladisk voluminøs kompliceret slow-flow vaskulære misdannelser med Sirolimus: et fase 2-forsøg i børn i observationsfase designet
Den seneste klassifikation, vedtaget af International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) i 1996 og opdateret i Melbourne i 2014, opdeler disse læsioner i to brede kategorier: vaskulære tumorer og vaskulære misdannelser. Vaskulære misdannelser (VM'er) er opdelt i high-flow VM og slow-flow VM.
Slow-flow VM'er består af medfødte anomalier, som kan involvere unormale kapillærkar, venøse kar, lymfekar eller en kombination af flere af dem. De kan være overfladiske (involverende kutant og subkutant væv) og/eller kan have visceral involvering. De kan være begrænsede eller diffuse og er nogle gange komponenter i genetiske hypertrofiske syndromer.
Diagnosen af slow-flow VM'er udføres ved fysisk undersøgelse (biopsi kan være nødvendig for bekræftelse), og afsluttes med billeddannelse (ultralyd og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)). Slow-flow VM'er kan være særligt voluminøse; forbundet med underliggende hypertrofi ansvarlig for funktionsnedsættelse; smertefuld; forbundet med udsivning eller kontinuerlig kutan blødning; kompliceret med viscerale tegn eller hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, trombopeni). Ledelse kræver dedikeret multispecialpleje. Der er ingen retningslinjer for behandling, og behandlingen omfatter muligvis ingen indgriben - men den naturlige historie af disse VM'er er progressiv forværring -, kompression med fysisk bandage, skleroterapi, resektion (når det er muligt), anti-inflammatoriske eller anti-koagulationsmedicin.
Caserapporter og serier har givet bevis for at understøtte behovet for et klinisk forsøg med sirolimus ved at rapportere vellykket behandling af flere børn med komplicerede vaskulære anomalier. Valget af sirolimus er rationelt. Pattedyrmål for rapamycin (mTOR) er en serin/threoninkinase reguleret af phosphoinositide-3-kinase involveret i cellemobilitet, cellevækst og angiogenese. Sirolimus hæmmer mTOR, som inducerer hæmning af angiogenese, især lymfangiogenese, hvilket er blevet påvist i flere modeller.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Vaskulære anomalier omfatter en heterogen gruppe af lidelser hos nyfødte og børn. Mens infantil hæmangiom er almindelig (10 % af spædbørn), generelt ikke kompliceret og let at håndtere, er størstedelen af andre vaskulære anomalier sjældne (<2 % i alt) og har ingen retningslinjer for behandling. Den seneste klassifikation, vedtaget af International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) i 1996, opdeler disse læsioner i to brede kategorier: vaskulære tumorer og vaskulære misdannelser. Vaskulære misdannelser (VM'er) er opdelt i high-flow VM og slow-flow VM.
Slow-flow VM'er består af medfødte anomalier, som kan involvere unormale kapillærkar, venøse kar, lymfekar eller en kombination af flere af dem. De kan være overfladiske (involverende kutant og subkutant væv) og/eller kan have visceral involvering. De kan være begrænsede eller diffuse og er nogle gange komponenter i genetiske hypertrofiske syndromer. De skyldes altid defekt embryologisk vaskulogenese.
Diagnosen af slow-flow VM'er udføres ved fysisk undersøgelse - en biopsi kan være nødvendig for bekræftelse - og afsluttes med billeddannelse, som omfatter ultralyd og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Slow-flow VM'er kan være enkle at administrere eller kan være komplicerede af flere årsager: de kan være særligt omfangsrige; forbundet med underliggende hypertrofi ansvarlig for funktionsnedsættelse; smertefuld; forbundet med udsivning eller kontinuerlig kutan blødning; kompliceret med viscerale tegn eller hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, trombopeni). Ledelse kræver dedikeret multispecialpleje. Der er ingen retningslinjer for behandling, og behandlingen omfatter muligvis ingen indgriben - men den naturlige historie af disse VM'er forværres gradvist -, kompression med fysisk bandage, skleroterapi, resektion (når det er muligt), antiinflammatoriske eller antikoagulationsmedicin.
Langt størstedelen af litteraturen, der rapporterer medicinske behandlinger, består af pædiatriske case-rapporter og kompliceres af publikationsbias, inkonsekvent brug af nomenklatur og fravær af kliniske forsøg. Caserapporter og serier har givet bevis for at understøtte behovet for et klinisk forsøg med sirolimus ved at rapportere vellykket behandling af flere børn med komplicerede vaskulære anomalier. Valget af sirolimus er rationelt. Pattedyrmål for rapamycin (mTOR) er en serin/threoninkinase reguleret af phosphoinositide-3-kinase involveret i cellemobilitet, cellevækst og angiogenese. Sirolimus hæmmer mTOR, som inducerer hæmning af angiogenese, især lymfangiogenese, hvilket er blevet påvist i flere modeller.
Randomiseret observationsfasedesign (Feldman et al. J Clin Epidemiol 2001;54:550-557):
- hver patient vil blive fulgt i en 12-måneders periode
- hver patient starter med en observationsperiode og slutter med at blive behandlet med sirolimus
- på en tilfældig dato (mellem måned 4 og måned 8), vil hver patient skifte fra observationsperioden til sirolimusperioden. Derfor vil hver patient være sin egen kontrol, som i et cross-over forsøg (men forskellen er, at cross-over er alt i én retning, fra observationsperiode til behandlingsperiode). Dette forklarer, hvorfor variation i volumen vil blive standardiseret efter periodevarighed.
Som specificeret af Feldman et al, er det randomiserede placebo-fasedesign veltilpasset i situationer, hvor "en placebokontrolleret undersøgelse ville blive opfattet som værende uacceptabel af indskrivende læger og af patienten" og "kan være særlig nyttig, når meget potente terapier til sjældne sygdomme "
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Angers, Frankrig, 49933
- Service de dermatologie, CHU Angers
-
Dijon, Frankrig, 21079
- Service de dermatologie, Hôpital du Bocage, CHU Dijon
-
Grenoble, Frankrig, 38700
- Explorations Médecine Vasculaire Hôpital A. Michallon, CHU de Grenoble
-
Lyon, Frankrig, 69000
- Service de radiologie Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices Civils de Lyon
-
Marseille, Frankrig, 13000
- Service de Dermatologie, vénéréologie et cancérologie cutanée, Hôpital La Timone APHM
-
Montpellier, Frankrig, 34000
- Service de Dermatologie, Hôpital St Eloi, CHU Montpellier
-
Nantes, Frankrig, 44000
- Service de Dermatologie, Hôpital Hôtel-Dieu, CHU Nantes
-
Nice, Frankrig, 06202
- Service de dermatologie, CHU Nice
-
Paris, Frankrig, 75743
- Service de dermatologie, APHP Necker
-
Rennes, Frankrig, 35000
- Service de Dermatologie, Hôpital Pontchaillou, CHU RENNES
-
Toulouse, Frankrig, 31059
- Service de dermatologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse
-
Tours, Frankrig, 37000
- Consultations externes de Dermatologie, Hôpital Clocheville, CHU Tours
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
- Patienter i alderen fra 6 år til 18 år
- Med en langsom-flow vaskulær misdannelse bekræftet af MR, inkluderet eller ej i en genetisk lidelse, blandt følgende:
- mikrocystisk lymfatisk misdannelse
- blandet mikro- og makrocystisk misdannelse
- venøs misdannelse
- kombineret lymfatisk og venøs misdannelse
- Misdannelse voluminøs og kompliceret (smerte, funktionsnedsættelse, blødning, nedsivning)
- Udstrakt til det underliggende subkutane væv, til fascierne, musklerne og/eller den underliggende knogle
- MR af VM udført inden for 8 måneder
- Vaccinationsplan opdateret
- Informeret, skriftligt samtykke fra forsøgspersonens forældre eller den 18-årige forsøgsperson
- Samarbejdsvillig forælder eller subjekt, klar over nødvendigheden og varigheden af kontroller, så perfekt adhæsion til protokollen kunne forventes
- Forsøgspersoners eller forsøgspersonens forældre omfattet af eller har ret til social sikring.
Ekskluderingskriterier:
- Slow-flow VM'er, som kun er makrocystiske lymfemisdannelser
- Visceral livstruende involvering
- Patienter, der tidligere har modtaget per os-behandling med en mTOR-hæmmer
- Immunsuppression (immunsuppressiv sygdom eller immunsuppressiv behandling)
- Kendt kronisk infektionssygdom
- Kræfthistorie i de 2 foregående år
- Amning eller gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder uden effektiv prævention, op til 12 uger efter seponering af behandlingen
- Kendt allergi over for mTOR-hæmmer
- Samtidig behandling, der hæmmer eller aktiverer CYP3A4 og P-gp glycoprotein, cytotoksiske lægemidler, anti-ymfocytimmunoglobuliner og metoclopramid
- Intolerance over for fructose, intolerance eller malabsorption over for glucose, galactose, metabolisk insufficiens i sucraseisomaltase, metabolisk defekt i lactase
- Kendt allergi over for jordnødder eller sojabønner
- Leverinsufficiens (forhøjede transaminaser > 2,5 N)
- Anæmi med Hb < 9 g/dl
- Leukopeni < 1000/mm3
- Trombocytopeni < 80 000/mm3
- Hyperkolesterolæmi (LDL-kolesterol ≥ 2g/l)
- Patienter med risiko for opportunistiske infektioner
- Kontraindikation af MR
- Kendt allergi over for lidocain
- Levende svækket vaccine op til 3 måneder efter seponering af sirolimus
- Person, der allerede deltager i en terapeutisk undersøgelse
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Ingen indgriben: Observationel
Patienterne vil først blive inkluderet i en observationsperiode, og derefter, på et randomiseret tidspunkt forskelligt fra den ene til den anden, vil alle modtage den eksperimentelle behandling (dvs. sirolimus). Dette design er blevet defineret som det "randomiserede placebo-fase design" (Feldman et al. J Clin Epidemiol. 2001 Jun;54(6):550-7) |
|
|
Eksperimentel: Eksperimentel
På en randomiseret dato vil patienter påbegynde behandling med sirolimus (startdosis: 0,08 mg/kg/dag)
|
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring af volumen af vaskulær misdannelse
Tidsramme: ved baseline, på datoen for skiftet fra observationsperioden til sirolimus-perioden (mellem 4 og 8 måneder) og ved 12 måneder
|
Det primære resultat vil være baseret på mængden af VM'erne på MR. Tre MRI vil blive udført: en ved baseline (M0), en på datoen for skiftet fra observationsperioden til sirolimusperioden (MS) og en ved slutningen af opfølgningen (M12). Relativ ændring af volumen, standardiseret efter varighedsperioden, vil definere resultatet. For observationsperioden er det primære resultat defineret som {(VMS - V0)/V0}/(MS-M0), hvor V0 og VMS er de mængder, der vurderes ved henholdsvis baseline og måned S, og (MS-M0) svarer til varigheden af observationsperioden. For sirolimusperioden er udfaldet defineret på samme måde som {(V12 - VMS)/VMS}/(M12-MS), hvor V12 er volumen vurderet ved måned 12 og (M12-MS) svarer til varigheden af sirolimus-perioden. Tolkning af MR vil blive centraliseret og udført af en radiolog blindet fra fysisk vurdering og fra behandlingsperiode. |
ved baseline, på datoen for skiftet fra observationsperioden til sirolimus-perioden (mellem 4 og 8 måneder) og ved 12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektivitet af undersøgelsesbehandling målt på digitale fotografier
Tidsramme: inklusion, skift fra observationsperioden til sirolimus-perioden (mellem 4 og 8 måneder), skift+1 måned, 12 måneder
|
Kvalitativ vurdering af effektivitet på digitale fotografier
|
inklusion, skift fra observationsperioden til sirolimus-perioden (mellem 4 og 8 måneder), skift+1 måned, 12 måneder
|
|
Selvvurdering af effekt af undersøgelsesbehandling
Tidsramme: Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
Patient selvvurdering eller proxy (forældre) selvvurderinger ved hjælp af visuel analog skala (0-10):
|
Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
|
Hudlæges vurdering af effekt af undersøgelsesbehandling
Tidsramme: Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
Hudlæges globale vurdering af effektivitet ved hjælp af en visuel analog skala (0-10)
|
Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
|
Effekt af undersøgelsesbehandling
Tidsramme: Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
Fald i plasmaniveauer af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og vævsfaktor (TF) Blodpladeantal og fibrinogen, D-dimerer, faktor V-niveauer, der understøtter tilstedeværelsen og forsvinden af et unormalt intravaskulært koagulationsforbrug
|
Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
|
Uønskede hændelser og sikre bivirkninger vil blive sammenlignet
Tidsramme: Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
Bivirkninger og sikre bivirkninger vil blive sammenlignet ved hjælp af Mc Nemar-testen, hvis det er relevant.
Ellers vil beskrivende statistik (procenter) blive estimeret.
|
Deltagerne vil blive fulgt i 12 måneder
|
|
Økologisk indsamling af hud- og blodprøver
Tidsramme: ved 5 måneder eller 6 måneder eller 7 måneder eller 8 måneder eller 9 måneder efter inklusion
|
Fra den organiske samling (inklusive blod- og hudprøver) vil der blive udført genetisk analyse af flere gener involveret i vaskulogenese (nuværende TIE2 og PIK3CA).
En genotype/fænotype undersøgelse vil blive udført.
|
ved 5 måneder eller 6 måneder eller 7 måneder eller 8 måneder eller 9 måneder efter inklusion
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Annabel MARUANI, MD, PhD, Chru Tours
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Maruani A, Boccara O, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Mazereeuw-Hautier J, Barbarot S, Chiaverini C, Blaise S, Droitcourt C, Mallet S, Martin L, Lorette G, Woillard JB, Jonville-Bera AP, Rollin J, Gruel Y, Herbreteau D, Goga D, le Touze A, Leducq S, Gissot V, Morel B, Tavernier E, Giraudeau B; Groupe de Recherche de la Societe Francaise de Dermatologie Pediatrique. Treatment of voluminous and complicated superficial slow-flow vascular malformations with sirolimus (PERFORMUS): protocol for a multicenter phase 2 trial with a randomized observational-phase design. Trials. 2018 Jun 27;19(1):340. doi: 10.1186/s13063-018-2725-1.
- Maruani A, Tavernier E, Boccara O, Mazereeuw-Hautier J, Leducq S, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Carmignac V, Mallet S, Barbarot S, Chiaverini C, Droitcourt C, Bursztejn AC, Lengelle C, Woillard JB, Herbreteau D, Le Touze A, Joly A, Leaute-Labreze C, Powell J, Bourgoin H, Gissot V, Giraudeau B, Morel B. Sirolimus (Rapamycin) for Slow-Flow Malformations in Children: The Observational-Phase Randomized Clinical PERFORMUS Trial. JAMA Dermatol. 2021 Nov 1;157(11):1289-1298. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.3459.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- PHRN14-AM/PERFORMUS
- 2015-001096-43 (EudraCT nummer)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .