povrchní vaskulární malformace s pomalým průtokem léčené sirolimusem (PERFORMUS)
Léčba povrchových objemných komplikovaných vaskulárních malformací s pomalým průtokem sirolimem: studie fáze 2 u dětí navržená fáze pozorování
Nejnovější klasifikace, přijatá Mezinárodní společností pro studium vaskulárních anomálií (ISSVA) v roce 1996 a aktualizovaná v Melbourne v roce 2014, rozděluje tyto léze do dvou širokých kategorií: vaskulární nádory a vaskulární malformace. Cévní malformace (VM) se dále dělí na VM s vysokým průtokem a VM s pomalým průtokem.
VM s pomalým průtokem se skládají z vrozených anomálií, které mohou zahrnovat abnormální kapilární cévy, žilní cévy, lymfatické cévy nebo kombinaci několika z nich. Mohou být povrchové (zahrnující kožní a podkožní tkáně) a/nebo mohou mít viscerální postižení. Mohou být omezené nebo difúzní a někdy jsou součástí genetických hypertrofických syndromů.
Diagnóza pomalých VM se provádí fyzikálním vyšetřením (pro potvrzení může být vyžadována biopsie) a je doplněna zobrazením (ultrasonografie a magnetická rezonance (MRI)). VM s pomalým tokem mohou být obzvláště objemné; spojené se základní hypertrofií odpovědnou za funkční poruchu; bolestivý; spojené s prosakováním nebo nepřetržitým kožním krvácením; komplikované viscerálními příznaky nebo hematologickými poruchami (anémie, trombopenie). Management vyžaduje specializovanou multispeciální péči. Neexistují žádné pokyny pro léčbu a léčba nemusí zahrnovat žádnou intervenci - ale přirozený průběh těchto VM se progresivně zhoršuje -, komprese fyzickým obvazem, skleroterapie, resekce (pokud je to možné), protizánětlivé nebo antikoagulační léky.
Kazuistiky a série poskytly důkazy pro podporu potřeby klinické studie sirolimu tím, že zaznamenaly úspěšnou léčbu několika dětí s komplikovanými vaskulárními anomáliemi. Volba sirolimu je racionální. Savčí cíl rapamycinu (mTOR) je serin/threonin kináza regulovaná fosfoinositid-3-kinázou zapojenou do buněčné mobility, buněčného růstu a angiogeneze. Sirolimus inhibuje mTOR, který indukuje inhibici angiogeneze, zejména lymfangiogeneze, což bylo prokázáno na několika modelech.
Přehled studie
Detailní popis
Cévní anomálie zahrnují heterogenní skupinu poruch novorozenců a dětí. Zatímco infantilní hemangiom je běžný (10 % kojenců), obecně není komplikovaný a snadno léčitelný, většina ostatních vaskulárních anomálií je vzácná (celkem < 2 %) a nemá žádné pokyny pro léčbu. Nejnovější klasifikace, přijatá Mezinárodní společností pro studium vaskulárních anomálií (ISSVA) v roce 1996, rozděluje tyto léze do dvou širokých kategorií: vaskulární nádory a vaskulární malformace. Cévní malformace (VM) se dále dělí na VM s vysokým průtokem a VM s pomalým průtokem.
VM s pomalým průtokem se skládají z vrozených anomálií, které mohou zahrnovat abnormální kapilární cévy, žilní cévy, lymfatické cévy nebo kombinaci několika z nich. Mohou být povrchové (zahrnující kožní a podkožní tkáně) a/nebo mohou mít viscerální postižení. Mohou být omezené nebo difúzní a někdy jsou součástí genetických hypertrofických syndromů. Vždy jsou výsledkem defektní embryologické vaskulogeneze.
Diagnóza pomalých VM se provádí fyzikálním vyšetřením – pro potvrzení může být vyžadována biopsie – a je doplněna zobrazením, které zahrnuje ultrasonografii a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). VM s pomalým tokem se mohou snadno spravovat nebo mohou být komplikované z několika důvodů: mohou být obzvláště objemné; spojené se základní hypertrofií odpovědnou za funkční poruchu; bolestivý; spojené s prosakováním nebo nepřetržitým kožním krvácením; komplikované viscerálními příznaky nebo hematologickými poruchami (anémie, trombopenie). Management vyžaduje specializovanou multispeciální péči. Neexistují žádné pokyny pro léčbu a léčba nemusí zahrnovat žádnou intervenci - ale přirozený průběh těchto VM se progresivně zhoršuje -, komprese fyzickým obvazem, skleroterapie, resekce (pokud je to možné), protizánětlivé nebo antikoagulační léky.
Naprostá většina literatury popisující léčebné terapie sestává z pediatrických kazuistik a je komplikována publikační zaujatostí, nejednotným používáním nomenklatury a absencí klinických studií. Kazuistiky a série poskytly důkazy pro podporu potřeby klinické studie sirolimu tím, že zaznamenaly úspěšnou léčbu několika dětí s komplikovanými vaskulárními anomáliemi. Volba sirolimu je racionální. Savčí cíl rapamycinu (mTOR) je serin/threonin kináza regulovaná fosfoinositid-3-kinázou zapojenou do buněčné mobility, buněčného růstu a angiogeneze. Sirolimus inhibuje mTOR, který indukuje inhibici angiogeneze, zejména lymfangiogeneze, což bylo prokázáno na několika modelech.
Randomizovaný design pozorovací fáze (Feldman et al. J Clin Epidemiol 2001;54:550-557):
- každý pacient bude sledován po dobu 12 měsíců
- každý pacient začne obdobím pozorování a ukončí léčbu sirolimem
- v náhodném datu (mezi 4. a 8. měsícem) každý pacient přejde z období pozorování na období sirolimu. Každý pacient bude tedy jeho/její vlastní kontrolou, jako ve zkřížené studii (ale rozdíl je v tom, že přechod je celý v jednom směru, od období pozorování k období léčby). To vysvětluje, proč budou změny objemu standardizovány podle trvání období.
Jak upřesnili Feldman et al, randomizovaný design placebové fáze je dobře přizpůsoben v situacích, kdy „placebem kontrolovaná studie by byla zařazujícími lékaři i pacientem vnímána jako nepřijatelná“ a „může být zvláště užitečná, když jsou vysoce účinné terapie vzácných onemocnění "
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Angers, Francie, 49933
- Service de dermatologie, CHU Angers
-
Dijon, Francie, 21079
- Service de dermatologie, Hôpital du Bocage, CHU Dijon
-
Grenoble, Francie, 38700
- Explorations Médecine Vasculaire Hôpital A. Michallon, CHU de Grenoble
-
Lyon, Francie, 69000
- Service de radiologie Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices Civils de Lyon
-
Marseille, Francie, 13000
- Service de Dermatologie, vénéréologie et cancérologie cutanée, Hôpital La Timone APHM
-
Montpellier, Francie, 34000
- Service de Dermatologie, Hôpital St Eloi, CHU Montpellier
-
Nantes, Francie, 44000
- Service de Dermatologie, Hôpital Hôtel-Dieu, CHU Nantes
-
Nice, Francie, 06202
- Service de dermatologie, CHU Nice
-
Paris, Francie, 75743
- Service de dermatologie, APHP Necker
-
Rennes, Francie, 35000
- Service de Dermatologie, Hôpital Pontchaillou, CHU RENNES
-
Toulouse, Francie, 31059
- Service de dermatologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse
-
Tours, Francie, 37000
- Consultations externes de Dermatologie, Hôpital Clocheville, CHU Tours
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- Pacienti ve věku od 6 let do 18 let
- S vaskulární malformací s pomalým průtokem potvrzenou MRI, zahrnutou nebo nezahrnutou do genetické poruchy, mezi následující:
- mikrocystická lymfatická malformace
- smíšená mikro- a makrocystická malformace
- žilní malformace
- kombinovaná lymfatická a žilní malformace
- Malformace objemné a komplikované (bolest, funkční porucha, krvácení, prosakování)
- Rozšířený do podkožní tkáně, do fascií, svalů a/nebo spodní kosti
- MRI VM provedena do 8 měsíců
- Očkovací kalendář aktualizován
- Informovaný písemný souhlas rodičů subjektu nebo subjektu ve věku 18 let
- Spolupracující rodič nebo subjekt, vědom si nezbytnosti a trvání kontrol, aby bylo možné očekávat dokonalou přilnavost k protokolu
- Subjekty nebo jejich rodiče, na které se vztahuje sociální zabezpečení nebo mají na ně právo.
Kritéria vyloučení:
- VM s pomalým průtokem, což jsou pouze makrocystické lymfatické malformace
- Viscerální život ohrožující postižení
- Pacienti, kteří dříve dostávali per os léčbu inhibitorem mTOR
- Imunosuprese (imunosupresivní onemocnění nebo imunosupresivní léčba)
- Známé chronické infekční onemocnění
- Historie rakoviny v předchozích 2 letech
- Kojící nebo těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku bez účinné antikoncepce do 12 týdnů po ukončení léčby
- Známá alergie na inhibitor mTOR
- Souběžná léčba, která inhibuje nebo aktivuje CYP3A4 a glykoprotein P-gp, cytotoxická léčiva, antilymfocytární imunoglobuliny a metoklopramid
- Nesnášenlivost fruktózy, intolerance nebo malabsorpce glukózy, galaktózy, metabolická insuficience sacharaseisomaltázy, metabolický defekt laktázy
- Známá alergie na arašídy nebo sóju
- Jaterní insuficience (zvýšené transaminázy > 2,5 N)
- Anémie s Hb < 9 g/dl
- Leukopenie < 1000/mm3
- Trombocytopenie < 80 000/mm3
- Hypercholesterolémie (LDL-cholesterol ≥ 2 g/l)
- Pacienti s rizikem oportunních infekcí
- Kontraindikace MRI
- Známá alergie na lidokain
- Živá atenuovaná vakcína až 3 měsíce po vysazení sirolimu
- Subjekt se již účastní terapeutické studie
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Žádný zásah: Pozorovací
Pacienti budou nejprve zahrnuti do pozorovacího období, poté, v náhodném čase odlišném od jednoho k druhému, všichni dostanou experimentální léčbu (tj. sirolimus). Tento design byl definován jako „randomizovaný design placebové fáze“ (Feldman et al. J Clin Epidemiol. červen 2001;54(6):550-7) |
|
|
Experimentální: Experimentální
V randomizovaném datu pacienti zahájí léčbu sirolimem (počáteční dávka: 0,08 mg/kg/den)
|
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna objemu cévní malformace
Časové okno: na začátku, k datu přechodu z období pozorování na období sirolimu (mezi 4 a 8 měsíci) a ve 12 měsících
|
Primární výsledek bude založen na objemu VM na MRI. Budou provedeny tři MRI: jedna na začátku (M0), jedna v den přechodu z období pozorování na období sirolimu (MS) a jedna na konci sledování (M12). Relativní změna objemu, standardizovaná dobou trvání, bude definovat výsledek. Pro období pozorování je tedy primární výsledek definován jako {(VMS - V0)/V0}/(MS-M0), kde V0 a VMS jsou objemy hodnocené na začátku a v měsíci S, a (MS-M0) odpovídá délce pozorovacího období. Pro období sirolimu je výsledek definován stejným způsobem jako {(V12 - VMS)/VMS}/(M12-MS), kde V12 je objem hodnocený ve 12. měsíci a (M12-MS) odpovídá délce trvání období sirolimu. Interpretace MRI bude centralizována a bude prováděna radiologem zaslepeným z fyzického vyšetření a z období léčby. |
na začátku, k datu přechodu z období pozorování na období sirolimu (mezi 4 a 8 měsíci) a ve 12 měsících
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinnost studijní léčby měřená na digitálních fotografiích
Časové okno: zařazení, přechod z období pozorování na období sirolimu (mezi 4. a 8. měsícem), přechod+1 měsíc, 12 měsíců
|
Kvalitativní hodnocení účinnosti na digitálních fotografiích
|
zařazení, přechod z období pozorování na období sirolimu (mezi 4. a 8. měsícem), přechod+1 měsíc, 12 měsíců
|
|
Sebehodnocení účinnosti studijní léčby
Časové okno: Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
Sebehodnocení pacienta nebo sebehodnocení proxy (rodiče) pomocí vizuální analogické škály (0-10):
|
Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
|
Hodnocení účinnosti studijní léčby dermatologem
Časové okno: Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
Globální hodnocení účinnosti dermatologem pomocí vizuální analogické škály (0-10)
|
Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
|
Účinnost studijní léčby
Časové okno: Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
Snížení plazmatických hladin vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a tkáňového faktoru (TF) Počet krevních destiček a fibrinogen, D-dimery, hladiny faktoru V podporující přítomnost a vymizení abnormální spotřeby intravaskulární koagulace
|
Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
|
Budou porovnány nežádoucí účinky a bezpečné nežádoucí účinky
Časové okno: Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
Nežádoucí účinky a bezpečné nežádoucí účinky budou porovnány pomocí Mc Nemarova testu, pokud je to vhodné.
V opačném případě bude popisná statistika (procenta) odhadnuta.
|
Účastníci budou sledováni po dobu 12 měsíců
|
|
Organický sběr vzorků kůže a krve
Časové okno: 5 měsíců nebo 6 měsíců nebo 7 měsíců nebo 8 měsíců nebo 9 měsíců po zařazení
|
Z organického odběru (včetně vzorků krve a kůže) bude provedena genetická analýza několika genů zapojených do vaskulogeneze (v současnosti TIE2 a PIK3CA).
Bude provedena studie genotypu/fenotypu.
|
5 měsíců nebo 6 měsíců nebo 7 měsíců nebo 8 měsíců nebo 9 měsíců po zařazení
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Annabel MARUANI, MD, PhD, Chru Tours
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Maruani A, Boccara O, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Mazereeuw-Hautier J, Barbarot S, Chiaverini C, Blaise S, Droitcourt C, Mallet S, Martin L, Lorette G, Woillard JB, Jonville-Bera AP, Rollin J, Gruel Y, Herbreteau D, Goga D, le Touze A, Leducq S, Gissot V, Morel B, Tavernier E, Giraudeau B; Groupe de Recherche de la Societe Francaise de Dermatologie Pediatrique. Treatment of voluminous and complicated superficial slow-flow vascular malformations with sirolimus (PERFORMUS): protocol for a multicenter phase 2 trial with a randomized observational-phase design. Trials. 2018 Jun 27;19(1):340. doi: 10.1186/s13063-018-2725-1.
- Maruani A, Tavernier E, Boccara O, Mazereeuw-Hautier J, Leducq S, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Carmignac V, Mallet S, Barbarot S, Chiaverini C, Droitcourt C, Bursztejn AC, Lengelle C, Woillard JB, Herbreteau D, Le Touze A, Joly A, Leaute-Labreze C, Powell J, Bourgoin H, Gissot V, Giraudeau B, Morel B. Sirolimus (Rapamycin) for Slow-Flow Malformations in Children: The Observational-Phase Randomized Clinical PERFORMUS Trial. JAMA Dermatol. 2021 Nov 1;157(11):1289-1298. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.3459.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PHRN14-AM/PERFORMUS
- 2015-001096-43 (Číslo EudraCT)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .