malformações vasculares superficiais de fluxo lento tratadas com sirolimUS (PERFORMUS)

As anomalias vasculares incluem um grupo heterogêneo de distúrbios de recém-nascidos e crianças. Embora os hemangiomas infantis sejam comuns (10% dos lactentes), geralmente não complicados e de fácil manejo, a maioria das outras anomalias vasculares são raras (<2% no total) e não possuem diretrizes para o manejo. A classificação mais recente, adotada pela International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) em 1996, divide essas lesões em duas grandes categorias: tumores vasculares e malformações vasculares. As malformações vasculares (MVs) são subdivididas em MV de alto fluxo e MV de fluxo lento.

As VMs de fluxo lento consistem em anomalias congênitas que podem envolver vasos capilares anormais, vasos venosos, vasos linfáticos ou a combinação de vários deles. Podem ser superficiais (envolvendo os tecidos cutâneo e subcutâneo) e/ou podem ter envolvimento visceral. Eles podem ser limitados ou difusos e, às vezes, são componentes de síndromes hipertróficas genéticas. Eles sempre resultam de vasculogênese embriológica defeituosa.

O diagnóstico das MVs de fluxo lento é feito pelo exame físico - pode ser necessária uma biópsia para confirmação -, e é complementado com exames de imagem, que incluem ultrassonografia e ressonância magnética (RM). As VMs de fluxo lento podem ser simples de gerenciar ou podem ser complicadas por vários motivos: elas podem ser particularmente volumosas; associado à hipertrofia subjacente responsável pelo comprometimento funcional; doloroso; associado a infiltração ou sangramento cutâneo contínuo; complicada com sinais viscerais ou distúrbios hematológicos (anemia, trombopenia). O gerenciamento requer cuidados multiespecializados dedicados. Não há diretrizes de tratamento, e o manejo pode incluir nenhuma intervenção - mas a história natural dessas MVs é de piora progressiva -, compressão por curativo físico, escleroterapia, ressecção (quando possível), anti-inflamatórios ou anticoagulantes.

A grande maioria da literatura relatando terapias médicas consiste em relatos de casos pediátricos e é complicada pelo viés de publicação, uso inconsistente de nomenclatura e ausência de ensaios clínicos. Relatos de casos e séries forneceram evidências para apoiar a necessidade de um ensaio clínico de sirolimus, relatando o tratamento bem-sucedido em várias crianças com anomalias vasculares complicadas. A escolha do sirolimus é racional. O alvo mamífero da rapamicina (mTOR) é uma serina/treonina quinase regulada por fosfoinositídeo-3-quinase envolvida na mobilidade celular, crescimento celular e angiogênese. O Sirolimus inibe a mTOR, que induz a inibição da angiogénese, em particular da linfangiogénese, o que tem sido demonstrado em vários modelos.

Projeto de fase observacional randomizado (Feldman et al. J Clin Epidemiol 2001;54:550-557):

• cada paciente será acompanhado durante um período de 12 meses
• cada paciente iniciará por um período observacional e terminará sendo tratado com sirolimus
• em uma data aleatória (entre o mês 4 e o mês 8), cada paciente mudará do período de observação para o período de sirolimus Portanto, cada paciente será seu próprio controle, como em um estudo cruzado (mas a diferença é que o cruzamento é todo em uma direção, do período de observação ao período de tratamento). Isso explica por que a variação no volume será padronizada pelas durações dos períodos.

Conforme especificado por Feldman et al, o projeto randomizado de fase placebo é bem adaptado em situações em que "um estudo controlado por placebo seria considerado inaceitável pelos médicos e pelo paciente" e "pode ​​ser especialmente útil quando terapias altamente potentes para doenças raras "