POWIERZCHNIOWE malFORMACJE NACZYŃ Z WOLNYM PRZEPŁYWEM LECZONE SIROLIMUSEM (PERFORMUS)
Leczenie powierzchownych, obszernych, powikłanych malformacji naczyniowych o powolnym przepływie za pomocą syrolimusa: badanie fazy 2 u dzieci Faza obserwacyjna zaprojektowana
Najnowsza klasyfikacja, przyjęta przez International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) w 1996 r. i zaktualizowana w Melbourne w 2014 r., dzieli te zmiany na dwie szerokie kategorie: guzy naczyniowe i malformacje naczyniowe. Malformacje naczyniowe (VM) dzielą się na VM o wysokim przepływie i VM o powolnym przepływie.
Wolnoprzepływowe VM składają się z wad wrodzonych, które mogą obejmować nieprawidłowe naczynia włosowate, naczynia żylne, naczynia limfatyczne lub kombinację kilku z nich. Mogą być powierzchowne (obejmujące tkanki skórne i podskórne) i/lub mogą obejmować tkanki trzewne. Mogą być ograniczone lub rozproszone i czasami są składnikami genetycznych zespołów przerostowych.
Rozpoznanie VM o powolnym przepływie przeprowadza się na podstawie badania fizykalnego (w celu potwierdzenia może być wymagana biopsja) i uzupełnia się obrazowaniem (ultrasonografia i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI)). Maszyny wirtualne o wolnym przepływie mogą być szczególnie obszerne; związane z leżącym u podstaw przerostem odpowiedzialnym za upośledzenie czynnościowe; bolesny; związane z przesiąkaniem lub ciągłym krwawieniem skórnym; powikłane objawami trzewnymi lub zaburzeniami hematologicznymi (niedokrwistość, trombopenia). Zarządzanie wymaga dedykowanej, wielospecjalistycznej opieki. Nie ma wytycznych dotyczących leczenia, a postępowanie może nie obejmować interwencji - ale naturalna historia tych VM stopniowo się pogarsza - kompresji przez bandaż fizyczny, skleroterapii, resekcji (jeśli to możliwe), leków przeciwzapalnych lub przeciwzakrzepowych.
Opisy przypadków i serie przypadków dostarczyły dowodów na poparcie potrzeby badania klinicznego syrolimusa, zgłaszając skuteczne leczenie kilku dzieci ze skomplikowanymi anomaliami naczyniowymi. Wybór syrolimusa jest racjonalny. Ssaczy cel rapamycyny (mTOR) to kinaza serynowo-treoninowa regulowana przez kinazę fosfoinozytydo-3 zaangażowana w ruchliwość komórek, wzrost komórek i angiogenezę. Sirolimus hamuje mTOR, co indukuje hamowanie angiogenezy, w szczególności limfangiogenezy, co wykazano w kilku modelach.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Anomalie naczyniowe obejmują heterogenną grupę schorzeń noworodków i dzieci. Podczas gdy naczyniak krwionośny wieku dziecięcego występuje często (10% niemowląt), na ogół nie jest skomplikowany i łatwy w leczeniu, większość innych anomalii naczyniowych występuje rzadko (łącznie <2%) i nie ma wytycznych postępowania. Najnowsza klasyfikacja, przyjęta przez International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) w 1996 r., dzieli te zmiany na dwie szerokie kategorie: guzy naczyniowe i malformacje naczyniowe. Malformacje naczyniowe (VM) dzielą się na VM o wysokim przepływie i VM o powolnym przepływie.
Wolnoprzepływowe VM składają się z wad wrodzonych, które mogą obejmować nieprawidłowe naczynia włosowate, naczynia żylne, naczynia limfatyczne lub kombinację kilku z nich. Mogą być powierzchowne (obejmujące tkanki skórne i podskórne) i/lub mogą obejmować tkanki trzewne. Mogą być ograniczone lub rozproszone i czasami są składnikami genetycznych zespołów przerostowych. Zawsze wynikają z wadliwej embriologicznej waskulogenezy.
Diagnozę VM o powolnym przepływie przeprowadza się na podstawie badania fizykalnego – w celu potwierdzenia może być wymagana biopsja – i uzupełnia się obrazowaniem, które obejmuje ultrasonografię i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Maszyny wirtualne o wolnym przepływie mogą być proste w zarządzaniu lub skomplikowane z kilku powodów: mogą być szczególnie obszerne; związane z leżącym u podstaw przerostem odpowiedzialnym za upośledzenie czynnościowe; bolesny; związane z przesiąkaniem lub ciągłym krwawieniem skórnym; powikłane objawami trzewnymi lub zaburzeniami hematologicznymi (niedokrwistość, trombopenia). Zarządzanie wymaga dedykowanej, wielospecjalistycznej opieki. Nie ma wytycznych dotyczących leczenia, a postępowanie może nie obejmować żadnej interwencji – ale naturalna historia tych VM ulega stopniowemu pogorszeniu – ucisk przez bandaż fizyczny, skleroterapię, resekcję (jeśli to możliwe), leki przeciwzapalne lub przeciwzakrzepowe.
Zdecydowana większość literatury opisującej terapie medyczne składa się z opisów przypadków pediatrycznych i jest skomplikowana przez stronniczość publikacji, niespójne stosowanie nomenklatury i brak badań klinicznych. Opisy przypadków i serie przypadków dostarczyły dowodów na poparcie potrzeby badania klinicznego syrolimusa, zgłaszając skuteczne leczenie kilku dzieci ze skomplikowanymi anomaliami naczyniowymi. Wybór syrolimusa jest racjonalny. Ssaczy cel rapamycyny (mTOR) to kinaza serynowo-treoninowa regulowana przez kinazę fosfoinozytydo-3 zaangażowana w ruchliwość komórek, wzrost komórek i angiogenezę. Sirolimus hamuje mTOR, co indukuje hamowanie angiogenezy, w szczególności limfangiogenezy, co wykazano w kilku modelach.
Randomizowany projekt fazy obserwacyjnej (Feldman i in. J Clin Epidemiol 2001;54:550-557):
- każdy pacjent będzie obserwowany przez okres 12 miesięcy
- każdy pacjent rozpocznie okres obserwacji i zakończy leczenie syrolimusem
- w losowym terminie (pomiędzy 4. przejście jest w jednym kierunku, od okresu obserwacji do okresu leczenia). To wyjaśnia, dlaczego zmienność wolumenu będzie standaryzowana według czasu trwania okresu.
Jak określili Feldman i wsp., randomizowany projekt fazy placebo jest dobrze dostosowany w sytuacjach, w których „badanie kontrolowane placebo byłoby postrzegane jako nie do przyjęcia przez włączających lekarzy i przez pacjentów” i „może być szczególnie przydatne, gdy bardzo silne terapie rzadkich chorób "
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Angers, Francja, 49933
- Service de dermatologie, CHU Angers
-
Dijon, Francja, 21079
- Service de dermatologie, Hôpital du Bocage, CHU Dijon
-
Grenoble, Francja, 38700
- Explorations Médecine Vasculaire Hôpital A. Michallon, CHU de Grenoble
-
Lyon, Francja, 69000
- Service de radiologie Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices Civils de Lyon
-
Marseille, Francja, 13000
- Service de Dermatologie, vénéréologie et cancérologie cutanée, Hôpital La Timone APHM
-
Montpellier, Francja, 34000
- Service de Dermatologie, Hôpital St Eloi, CHU Montpellier
-
Nantes, Francja, 44000
- Service de Dermatologie, Hôpital Hôtel-Dieu, CHU Nantes
-
Nice, Francja, 06202
- Service de dermatologie, CHU Nice
-
Paris, Francja, 75743
- Service de dermatologie, APHP Necker
-
Rennes, Francja, 35000
- Service de Dermatologie, Hôpital Pontchaillou, CHU RENNES
-
Toulouse, Francja, 31059
- Service de dermatologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse
-
Tours, Francja, 37000
- Consultations externes de Dermatologie, Hôpital Clocheville, CHU Tours
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
- Pacjenci w wieku od 6 do 18 lat
- Z malformacją naczyniową o powolnym przepływie potwierdzoną przez MRI, włączoną lub nie do zaburzenia genetycznego, spośród następujących:
- mikrocystyczna malformacja limfatyczna
- mieszana malformacja mikro- i makrotorbielowata
- malformacja żylna
- połączona malformacja limfatyczna i żylna
- Wada rozwojowa obszerna i skomplikowana (ból, upośledzenie czynnościowe, krwawienie, sączenie)
- Rozciąga się na leżącą poniżej tkankę podskórną, na powięzie, mięśnie i/lub leżącą poniżej kość
- MRI VM wykonane w ciągu 8 miesięcy
- Harmonogram szczepień zaktualizowany
- Świadoma, pisemna zgoda rodziców osoby badanej lub osoby, która ukończyła 18 lat
- Współpracujący rodzic lub pacjent, świadomy konieczności i czasu trwania kontroli, tak aby można było oczekiwać doskonałego przestrzegania protokołu
- Podmioty lub rodzice podmiotu objęte lub posiadające uprawnienia do ubezpieczenia społecznego.
Kryteria wyłączenia:
- Maszyny wirtualne o powolnym przepływie, które są tylko makrotorbielowatymi malformacjami limfatycznymi
- Zaangażowanie trzewne zagrażające życiu
- Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie per os inhibitorem mTOR
- Immunosupresja (choroba immunosupresyjna lub leczenie immunosupresyjne)
- Znana przewlekła choroba zakaźna
- Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 2 lat
- Karmienie piersią lub kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji, do 12 tygodni po zakończeniu leczenia
- Znana alergia na inhibitor mTOR
- Jednoczesne leczenie, które hamuje lub aktywuje CYP3A4 i glikoproteinę P-gp, leki cytotoksyczne, immunoglobuliny antylimfocytarne i metoklopramid
- Nietolerancja fruktozy, nietolerancja lub złe wchłanianie glukozy, galaktozy, niewydolność metaboliczna sacharazyizomaltazy, defekt metaboliczny laktazy
- Znana alergia na orzeszki ziemne lub soję
- Niewydolność wątroby (podwyższona aktywność aminotransferaz > 2,5 N)
- Niedokrwistość z Hb < 9 g/dl
- Leukopenia < 1000/mm3
- Małopłytkowość < 80 000/mm3
- Hipercholesterolemia (cholesterol LDL ≥ 2 g/l)
- Pacjenci z ryzykiem zakażeń oportunistycznych
- Przeciwwskazania do MRI
- Znana alergia na lidokainę
- Żywa atenuowana szczepionka do 3 miesięcy po odstawieniu syrolimusa
- Podmiot już uczestniczący w badaniu terapeutycznym
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
- Maskowanie: Pojedynczy
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Brak interwencji: Obserwacyjny
Pacjenci zostaną najpierw włączeni do okresu obserwacyjnego, a następnie, w losowym czasie różnym od siebie, wszyscy otrzymają leczenie eksperymentalne (tj. syrolimus). Ten projekt został zdefiniowany jako „randomizowany projekt fazy placebo” (Feldman i in. J Clin Epidemiol. Czerwiec 2001;54(6):550-7) |
|
|
Eksperymentalny: Eksperymentalny
W losowo wybranym terminie pacjenci rozpoczną leczenie syrolimusem (dawka początkowa: 0,08 mg/kg mc./dobę)
|
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiana objętości malformacji naczyniowej
Ramy czasowe: na początku badania, w dniu przejścia z okresu obserwacji na okres syrolimusa (między 4 a 8 miesiącem) i po 12 miesiącach
|
Główny wynik będzie oparty na liczbie maszyn wirtualnych w obrazie MRI. Zostaną wykonane trzy MRI: jeden na początku badania (M0), jeden w dniu przejścia z okresu obserwacji na okres przyjmowania syrolimusa (MS) i jeden na koniec obserwacji (M12). Względna zmiana wolumenu, standaryzowana przez okres trwania, określi wynik. Zatem dla okresu obserwacji główny wynik definiuje się jako {(VMS - V0)/V0}/(MS-M0) gdzie V0 i VMS to odpowiednio objętości ocenione na początku badania i w miesiącu S, a (MS-M0) odpowiada długości okresu obserwacji. W przypadku syrolimusa wynik definiuje się w taki sam sposób jak {(V12 - VMS)/VMS}/(M12-MS), gdzie V12 to objętość oceniana w 12. miesiącu, a (M12-MS) odpowiada czasowi trwania okres syrolimusa. Interpretacja MRI będzie scentralizowana i wykonywana przez radiologa zaślepionego na podstawie oceny fizykalnej i okresu leczenia. |
na początku badania, w dniu przejścia z okresu obserwacji na okres syrolimusa (między 4 a 8 miesiącem) i po 12 miesiącach
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Skuteczność badanego leczenia mierzona na zdjęciach cyfrowych
Ramy czasowe: włączenie, zmiana z okresu obserwacji na okres syrolimusa (między 4 a 8 miesiącem), zmiana +1 miesiąc, 12 miesięcy
|
Jakościowa ocena skuteczności na fotografiach cyfrowych
|
włączenie, zmiana z okresu obserwacji na okres syrolimusa (między 4 a 8 miesiącem), zmiana +1 miesiąc, 12 miesięcy
|
|
Samoocena skuteczności badanego leczenia
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
Samoocena pacjenta lub samoocena pełnomocnika (rodziców) za pomocą wizualnej skali analogowej (0-10):
|
Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
|
Ocena skuteczności badanego leczenia przez dermatologa
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
Ogólna ocena skuteczności przez dermatologa za pomocą wizualnej skali analogowej (0-10)
|
Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
|
Skuteczność badanego leczenia
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
Zmniejszenie poziomu czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i czynnika tkankowego (TF) w osoczu Liczba płytek krwi i fibrynogenu, D-dimerów, poziom czynnika V wspierający obecność i zanik nieprawidłowego zużycia wewnątrznaczyniowego krzepnięcia
|
Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
|
Zdarzenia niepożądane i bezpieczne zdarzenia niepożądane zostaną porównane
Ramy czasowe: Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
Zdarzenia niepożądane i bezpieczne zdarzenia niepożądane zostaną porównane za pomocą testu Mc Nemara, jeśli dotyczy.
W przeciwnym razie zostaną oszacowane statystyki opisowe (procentowe).
|
Uczestnicy będą obserwowani przez 12 miesięcy
|
|
Organiczne pobieranie próbek skóry i krwi
Ramy czasowe: 5 miesięcy lub 6 miesięcy lub 7 miesięcy lub 8 miesięcy lub 9 miesięcy po włączeniu
|
Z materiału organicznego (m.in. próbki krwi i skóry) zostanie przeprowadzona analiza genetyczna kilku genów zaangażowanych w waskulogenezę (obecnie TIE2 i PIK3CA).
Zostanie przeprowadzone badanie genotypu/fenotypu.
|
5 miesięcy lub 6 miesięcy lub 7 miesięcy lub 8 miesięcy lub 9 miesięcy po włączeniu
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Annabel MARUANI, MD, PhD, Chru Tours
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Maruani A, Boccara O, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Mazereeuw-Hautier J, Barbarot S, Chiaverini C, Blaise S, Droitcourt C, Mallet S, Martin L, Lorette G, Woillard JB, Jonville-Bera AP, Rollin J, Gruel Y, Herbreteau D, Goga D, le Touze A, Leducq S, Gissot V, Morel B, Tavernier E, Giraudeau B; Groupe de Recherche de la Societe Francaise de Dermatologie Pediatrique. Treatment of voluminous and complicated superficial slow-flow vascular malformations with sirolimus (PERFORMUS): protocol for a multicenter phase 2 trial with a randomized observational-phase design. Trials. 2018 Jun 27;19(1):340. doi: 10.1186/s13063-018-2725-1.
- Maruani A, Tavernier E, Boccara O, Mazereeuw-Hautier J, Leducq S, Bessis D, Guibaud L, Vabres P, Carmignac V, Mallet S, Barbarot S, Chiaverini C, Droitcourt C, Bursztejn AC, Lengelle C, Woillard JB, Herbreteau D, Le Touze A, Joly A, Leaute-Labreze C, Powell J, Bourgoin H, Gissot V, Giraudeau B, Morel B. Sirolimus (Rapamycin) for Slow-Flow Malformations in Children: The Observational-Phase Randomized Clinical PERFORMUS Trial. JAMA Dermatol. 2021 Nov 1;157(11):1289-1298. doi: 10.1001/jamadermatol.2021.3459.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- PHRN14-AM/PERFORMUS
- 2015-001096-43 (Numer EudraCT)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .