무글루텐 식이가 소아 제1형 당뇨병에 미치는 영향

연구 전략 A. 구체적인 목표

전 세계적으로 제1형 당뇨병(T1DM) 발병률의 지속적인 증가는 질병의 예방 또는 개선을 위한 성공적인 노력과 일치하지 않았습니다. 또한, 췌도 파괴 과정이 발생하고 T1DM에서 인슐린 의존성을 유발하는 인접한 위장 환경에 대한 우리의 이해에는 큰 차이가 있습니다. 지난 10년 동안 제1형 당뇨병의 발병률이 가장 크게 증가한 것은 5세 미만의 어린이, 특히 당뇨병 관련 이환율 및 사망률에 취약한 그룹에서 발생했습니다. 포도당 모니터링 및 피하 인슐린 주사를 위한 손가락 찌르기를 통한 침습적 방법론은 환자 생존에 필요한 치료 표준으로 남아 있습니다. 제1형 당뇨병에서 영구적인 베타 세포 파괴를 유발하는 메커니즘(배타적으로 자가 면역인 것으로 추정됨)에 대한 부적절하게 입증된 지식을 기반으로 많은 개입 연구가 수행되었습니다. 새로 발병한 제1형 당뇨병에 대한 거의 모든 개입 시험은 인슐린 생산의 일시적인 개선(최대 6개월)과 후속적으로 대조군과 유사한 수준으로 감소하는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 비 자가면역 병원성 기전이 관여할 수 있으며 아마도 더 독성이 있고 일반화된 췌장 질환에 관련될 수 있음을 시사하는 과학적 주장과 데이터가 있습니다. 오래 지속된 제1형 당뇨병 환자의 췌장에서 베타 세포가 계속해서 재생된다는 최근의 증거는 섬 파괴가 중요한 시간에 정지되면 인슐린 의존으로 이어지는 질병 과정이 역전될 수 있다는 희망을 제공합니다.

제1형 당뇨병과 장내 미생물 사이의 연관성은 활발히 연구되고 있습니다. 새로운 증거는 1형 당뇨병에 걸리기 쉬운 실험 모델에서 섬의 ​​파괴 및 보호에서 장내 미생물 군집의 역할을 시사합니다. 또한, 1형 당뇨병은 유 전적으로 확립된 쥐과 동물 모델에서 글루텐이 없는 식단으로 제한했을 때 예방되었습니다. 이 응용 프로그램에서 다루는 특정 가설은 진단 직후 도입된 무글루텐 식이가 소아 및 청소년의 제1형 당뇨병 진행을 역전시키거나 중단시킬 수 있다는 것입니다. 우리가 제안한 메커니즘은 글루텐이 없는 식단이 장내 미생물군을 섬에 본질적으로 덜 독성이 있는 균주로 변경함으로써 내인성 인슐린 생산을 보존한다는 것입니다. 이 연구는 T1DM이 있는 어린이의 글루텐이 없는 식단의 역할에 대한 포괄적인 평가를 위해 고안되었습니다. 특정 목표는 섬 파괴를 저지하는 가능한 수단으로서 질병 과정 초기에 환자의 장내 미생물을 감소시키거나 수정하는 것입니다. 현재 애플리케이션의 특정 측정 가능한 목표는 1형 당뇨병을 개선하기 위해 치료적으로 개발될 수 있는 장내 세균총의 특정 변화의 베타 세포 보호 효과를 식별하기 시작하는 혁신적인 접근 방식을 설명합니다.

특정 목표 1: 새로 발병한 제1형 당뇨병이 있는 소아 및 청소년의 내인성 인슐린 분비 및 췌장 형태에 대한 무글루텐 식단의 효과를 확인합니다.

특정 목표 2: 새로 발병한 제1형 당뇨병 환자의 장내 세균총에 대한 무글루텐 식단의 영향을 확인합니다.

결과 데이터를 통해 새로 발병한 당뇨병 환자의 장내 세균총과 베타 세포 기능 사이의 관계를 결정할 수 있습니다.

총체적으로, 제안된 연구는 어린이의 새로운 발병 T1DM에 대해 혁신적입니다. 이 환자들 중 상당수는 현재 T1DM 환자 약 2000명에게 치료를 제공하는 LLU(Loma Linda University)의 소아 당뇨병 클리닉에서 치료를 받고 있습니다. 평균적으로 매주 3~5명의 신규 발병 T1DM 환자가 LLU 어린이 병원에서 진단을 받습니다. 이 제안은 식단과 건강에 중점을 둔 대학의 연구 주제와 일치하며 기관의 '전체성' 사명과 매우 일치합니다. LLU의 새로운 게놈 센터와 협력하여 T1DM의 새로운 메커니즘을 평가할 수 있는 독특한 기회를 갖게 되었습니다. 미래에 이것은 1형 당뇨병 치료법으로서 식이요법에 대한 지속적인 연구 프로그램으로 이어질 수 있고, 우리 사이트가 이 분야에서 다기관 임상시험을 설계하고 개척할 수 있게 하며, 넉넉한 외부 자금을 유치할 수 있는 기회를 최적화할 수 있습니다.

이 연구의 예비 데이터는 RO1 신청을 위한 기초를 형성할 것입니다.

B. 의의 제1형 진성 당뇨병은 소아기에 가장 흔한 대사성 질환이다. 미국 질병통제예방센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면 매년 약 2만 명의 어린이가 미국에서만 제1형 진성 당뇨병(T1DM) 진단을 받습니다. T1DM의 발병률은 전 세계적으로 계속 증가하고 있습니다. 지난 20년 동안 T1DM의 세계적 발병률의 가장 큰 증가는 5세 미만의 어린이, 특히 당뇨병 관련 이환율 및 사망률에 취약한 그룹에서 발생했습니다. 소아에서 가장 흔한 만성 질환 중 하나인 T1DM은 광범위하게 연구되었으며 유전적으로 취약한 개체에서 인슐린 생성 췌장 섬 베타 세포의 자가 면역 파괴의 결과인 것으로 결론지었습니다. 제2형 당뇨병의 유병률 증가에도 불구하고 T1DM은 소아기에 가장 흔한 형태의 당뇨병으로 남아 있으며 미국에서 19세 미만 환자의 새로운 당뇨병 진단의 약 2/3를 차지합니다. T1DM의 급성 합병증에는 저혈당증, 케톤산증, 심각한 정신병리 등이 포함되며 모두 잠재적으로 치명적입니다. 실명, 신부전 및 절단과 같은 심각하게 장애가 되는 장기적인 합병증의 기원은 질병의 초기에 혈당 조절이 유지된다면 상당히 제거될 수 있습니다.

건강과 질병에서 장내 마이크로바이옴의 역할에 대한 많은 데이터가 등장하고 있습니다. 최근 연구는 성인에게 더 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병의 병인에서 장내 미생물군의 구조적 조절 역할에 대한 몇 가지 증거를 제공했습니다. 비만 및 심혈관 질환과 같은 다른 장애에서도 유사한 증거가 관찰되었습니다. 이러한 연구는 장내 미생물 구성의 변화가 여러 질병의 발병과 관련이 있을 수 있다고 제안했지만, 이것이 1형 당뇨병 환자에게 아직 명확하게 관련되어 있지는 않습니다.

보다 최근에는 췌장 섬의 파괴 대 보호에서 장내 세균의 역할에 특별한 초점이 맞춰졌습니다. 이것은 T1DM이 발생하기 쉬운 실험 모델에서 처음 연구되었습니다. 제1형 당뇨병 관련 단백질이 밀에서 확인되었기 때문에 T1DM 뮤린 모델은 밀이 없는 식단을 섭취했을 때 당뇨병 관련 세포 하위 집합이 감소한 것으로 나타났습니다. 게다가, 1형 당뇨병은 글루텐이 없는 식단으로 제한되었을 때 질병의 유 전적으로 확립된 쥐 모델에서 예방되었습니다.

유전적으로 T1DM에 걸리기 쉬운 어린 아이들의 장내 세균은 1형 당뇨병 자가면역이 발달한 그룹에서 눈에 띄게 덜 다양하고 덜 안정적이었습니다. 흥미로운 점은 후향적 검토에서 양성자 펌프 억제제 요법(NIH, 개인 통신)을 받은 소아에서 제1형 당뇨병 발병률이 증가했다는 보고입니다. 또한 인슐린 요법 없이 글루텐이 없는 식단을 엄격히 준수하여 유지된 6세 어린이의 T1DM 차도에 대한 발표된 보고서가 있습니다. 이로 인해 글루텐이 없는 식단이 제1형 당뇨병이 있는 성인의 인슐린 분비를 보존할 수 있음을 시사하는 예비 데이터와 함께 현재 북유럽에서 진행 중인 다기관 파일럿 연구가 촉발되었습니다. 우리가 아는 한, 글루텐 프리 식단을 유지한 환자 중 현재까지 장내 미생물에 대한 연구를 수행한 환자는 없습니다.

LLU에서는 제1형 당뇨병 진단 후 3년 동안 Loma Linda 대학 소아 당뇨병 클리닉의 한 17세 환자가 글루텐 프리 식단을 고수함으로써 비정상적으로 낮은 인슐린 요구량(소위 연장된 허니문 단계)에도 불구하고 우수한 혈당 조절을 유지했습니다. . LLU에서 3세와 4세의 다른 2명의 환자는 인슐린 요구량의 상당한 감소(허니문 복용량, 즉 총 일일 인슐린이 kg당 0.5단위 미만)를 경험하여 6개월의 투약 후 한 사례에서 인슐린 펌프를 중단해야 했습니다. 글루텐 프리 다이어트.

종합하면, 위의 데이터와 사례는 글루텐이 없는 식단을 통해 질병 발병 시 장내 미생물군을 변경하면 내인성 인슐린 생산을 크게 보존할 수 있으므로 인슐린 주사의 필요성을 최소화하고 환자의 장기적 건강을 최적화할 수 있음을 시사합니다. 1형 당뇨병.

Loma Linda University Children's Hospital과 클리닉의 대규모 T1DM 환자 집단에 대한 접근은 췌장 내 균형을 섬 기능과 재생 쪽으로 기울이는 데 기여할 수 있는 이 새로운 식이 접근법을 탐구할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. 최적화되면 이것은 T1DM 환자가 인슐린 독립성을 달성할 수 있는 길을 열어줄 것입니다.

C. 혁신 이 제안은 T1DM 발달을 위한 전통적이고 널리 받아들여지는 자가면역 메커니즘에 도전하고 어린이의 T1DM 발달에서 주변 직접 독성 요인의 역할에 대한 이전 데이터에 추가합니다. 대규모 사례 대조군 연구에서 우리는 이전에 제1형 당뇨병과 진단 시점까지 누적된 주변 오존 노출 사이의 새로운 유의미한 연관성을 설명했습니다. 또한, 우리는 이미 전 세계적으로 발병률이 가장 많이 증가한 그룹인 5세 미만의 환자가 알려진 1형 당뇨병 자가면역 마커의 증거가 부족한 경우가 많다는 것을 이미 보여주었습니다. 또한, T1DM의 빠른 발생률 증가와 연령 감소는 느린 자가 면역 과정보다 공격적인 독성 요소가 어린이 질병의 발병에 중추적인 역할을 한다는 것을 시사합니다.

이 프로젝트는 인간의 1형 당뇨병에 대한 새로운 잠재적 병인인 세균 가설을 소개합니다. 여기에서 우리는 장내 미생물군을 인슐린 분비를 위한 보다 허용적인 환경으로 변경하기 위한 단순한 식이 수정으로 구성된 T1DM에 대한 새롭고 매우 안전하며 잠재적으로 치료 가능한 접근 방식을 조사합니다. 새로 발병한 T1DM에 대한 대부분의 중재 임상시험은 개방형 설계를 가지고 있으며, 많은 임상시험에서 조사 약제의 부작용을 통해 참여 피험자가 활성 약물을 받았는지 여부를 알 수 있었습니다. 따라서 현재까지 대부분의 개입 연구 결과에 대한 해석은 가능한 위약 효과를 고려할 때 정확하다고 간주할 수 없습니다. 현재 연구 디자인은 연구 대상과 통제 대상 모두에서 위약 효과를 통합합니다. 우리가 아는 한, 이것은 새로 진단된 1형 당뇨병을 가진 어린이의 장내 세균총과 혈당 조절에 대한 식이 조절의 효과를 테스트하는 최초의 무작위 위약 대조 시험입니다.

D. 접근

이것은 진단 후 6개월 이내에 T1DM에서 섬 파괴의 속도와 중증도에 대한 무글루텐 식이를 통해 장내 박테리아를 변경하는 효과를 테스트하는 무작위 통제 임상 시험입니다. 이 프로젝트는 등록 후 최대 1년까지 식사 내용, 빈도 및 소비율을 수정하고 박테리아 장내 세균총과 내인성 인슐린 생산을 평가하는 것을 수반합니다. 현재 제안은 T1DM 질병 과정에 대한 우리의 현재 지식 수준, 현재 개입 연구의 주의 사항 및 어린이에게 최소한의 부작용이 있는 개입의 바람직함을 기반으로 합니다.

현재 제안의 목적은 장내 세균총을 변화시켜 위와 십이지장의 박테리아 탈출을 감소시켜 인접한 췌장과 인슐린 생성 섬 세포에 직접적인 해독 효과를 줄 수 있는 방식으로 하는 것입니다. 이 제안은 베타 세포에 의한 인슐린 분비에 도움이 되는 방식으로 장내 세균총을 감소시키거나 변화시키는 식단에서 글루텐을 제거하는 효과를 테스트합니다. 십이지장으로 들어가는 박테리아의 양은 음식의 종류와 매 끼니의 양에 따라 크게 달라지기 때문에 적은 양의 식사를 자주 하는 것의 확립된 이점이 1형 DM 환자에게 특히 유용한 것으로 입증될 수 있습니다. 제안된 식이 개입은 어린이의 건강, 성장 또는 발달에 심각한 해를 끼치지 않으면서 십이지장의 세균총에 실질적으로 영향을 미칠 가능성이 높습니다.

D1. 특정 목표 1: 새로 발병한 제1형 당뇨병이 있는 소아 및 청소년의 내인성 인슐린 분비에 대한 무글루텐 식단의 효과를 확인합니다.

피험자 모집 및 샘플 크기. 1형 당뇨병 진단을 받은 피험자는 진단 첫 6개월 이내에 LLU 어린이 병원 및 진료소에서 모집됩니다. 참여 피험자는 25~30명의 피험자로 구성된 2개의 연구 그룹 중 하나로 무작위 배정되어 내인성 인슐린 생산의 유의미한 차이(혼합식 내성 테스트에서 C-펩티드 곡선 아래 면적)를 검출하는 80% 검정력을 제공합니다.

포함 기준: 연령: 1-17세; 등록 6개월 이내에 제1형 당뇨병 진단; 기본 볼루스 인슐린 치료 및 연구 절차 및 식이 지침을 준수하기 위해 정보에 입각한 동의서에 기꺼이 서명하려는 부모 또는 보호자.

제외 기준: 1세 미만으로 진단된 당뇨병; 알려진 흡수 장애 또는 영양 실조가 있는 환자; 진단 후 3개월에 당화 헤모글로빈 HbA1C 값이 9% 이상(치료 지침 비준수에 대한 일반 선별 검사).

연구 평가 시점은 등록, 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월입니다.

제1형 당뇨병에 대한 일상적인 치료 범위를 넘어 수행되는 유일한 절차는 다음과 같습니다. 등록 시 및 3, 6, 9 및 12개월에 대변 샘플 수집; 및 등록 시 및 6개월 및 12개월에 혼합 식사 내성 검사(MMTT). MMTT는 표준 고칼로리 포뮬러 전(시간 0)과 후에 2시간에 걸쳐 30분 간격으로 기저 및 자극 혈당과 C-펩티드를 측정하여 섬 기능 보유량을 평가하는 표준 연구 도구입니다.

진단 시 모든 피험자는 당뇨병 자가면역 항체: 글루타민산 데카르복실라아제, 섬 세포 항체, 인슐린 자가항체, 아연 수송체 8 항체, 갑상선 및 셀리악 항체를 포함하는 일상적인 기관 당뇨병 프로토콜 실험실 검사를 받게 됩니다. 공복 지질 패널과 갑상선 자극 호르몬(TSH)도 초기 평가 시 측정됩니다. 25 하이드록시비타민 D의 수준은 특히 T1DM에서 비타민 D의 역할이 의심된다는 관점에서 흡수 장애 및 영양 결핍을 선별하기 위해 기준선에서 측정됩니다.

제1형 당뇨병에 대한 표준 관리에는 의사, 간호사, 영양사를 포함하는 당뇨병 팀과의 분기별 만남이 포함되며 분기별 포도당 프로필, 당화혈색소(HbA1C) 및 필요에 따라 조정되는 인슐린 치료 요법의 적절성에 대한 평가가 포함됩니다.

연구 주제는 다음과 같이 두 그룹으로 나뉩니다.

연구 그룹 A 피험자는 당뇨병 식이 권장 사항 및 탄수화물 기반 인슐린 투약에 대한 적절한 지식을 보장하기 위해 의사, 간호사 및 영양 상담이 안내하는 표준 T1DM 기저 볼루스 인슐린 요법을 받게 됩니다. 또한 피험자는 "글루텐이 없는" 식단(예: 흰 빵과 감자를 쌀, 글루텐 프리 빵 및 기타 음식으로 대체). 그룹 A는 또한 각 식사의 소비 시간을 늘리고 액체의 양을 포함한 식사의 양을 줄이도록 권장됩니다(즉, 피험자는 원하는 동일한 양의 음식을 먹을 수 있지만 더 적은 횟수로 더 자주 식사할 수 있음).

연구 그룹 B는 동일한 의사, 간호사 및 영양사로부터 표준 T1DM 기저 볼루스 인슐린 요법 지침을 받지만 글루텐 섭취 또는 용량 제한 없이 T1DM 피험자를 위한 정상적인 식사 권장 사항을 받게 됩니다. 칼로리 및 탄수화물 일일 권장량은 연령에 맞게 조정되며 두 연구 그룹 간에 차이가 없습니다.

글루텐 과민증의 강력한 혈청학적 증거를 보이는 피험자는 두 가지 주요 연구 그룹에서 제외되고 글루텐이 없는 식단을 시작합니다. 그들의 데이터는 기존의 글루텐 과민성 단독으로 기인할 수 있는 유의미한 결과 차이에 대해 후향적으로 추적됩니다.

장내 세균은 두 연구 그룹에서 대변 샘플링을 통해 모든 평가 시점에서 연구될 것입니다.

글리코실화 헤모글로빈 A1C(HbA1C)는 지정된 식이 지침을 준수하는지 확인하기 위해 영양사의 평가와 함께 진단 시 및 3개월마다 측정됩니다.

기본 및 자극된 C-펩티드 측정을 위한 혼합 식사 내성 테스트는 등록 시 및 등록 후 6개월 및 1년에 수행됩니다. 자극된 C-펩티드에 대한 곡선 아래의 피크 수준과 면적은 중재군과 대조군 사이에서 비교됩니다.

모든 평가 시점에는 시간이 지남에 따라 장내 세균총의 특성화를 위한 대변 샘플링이 포함됩니다. 각 시점의 대변 검사에는 정기적인 박테리아 변종 식별과 게놈 평가가 포함됩니다.