Wpływ diety bezglutenowej na cukrzycę typu 1 u dzieci

Strategia badań A. CELE SZCZEGÓŁOWE

Ciągłemu wzrostowi zachorowalności na cukrzycę typu 1 (T1DM) na całym świecie nie towarzyszyły skuteczne wysiłki na rzecz zapobiegania lub łagodzenia choroby. Ponadto istnieje ogromna luka w naszym rozumieniu sąsiedniego środowiska żołądkowo-jelitowego, w którym zachodzi proces niszczenia wysp trzustkowych i prowadzi do insulinozależności w T1DM. Największy wzrost zachorowań na cukrzycę typu 1 w ciągu ostatniej dekady nastąpił u dzieci poniżej 5 roku życia, grupy szczególnie podatnej na zachorowalność i śmiertelność związaną z cukrzycą. Metody inwazyjne polegające na nakłuwaniu palca w celu monitorowania glikemii oraz podskórne wstrzykiwanie insuliny pozostają standardem opieki wymaganej do przeżycia pacjenta. Przeprowadzono wiele badań interwencyjnych w oparciu o niedostatecznie potwierdzoną wiedzę na temat mechanizmów (przypuszczalnie wyłącznie autoimmunologicznych) powodujących trwałe zniszczenie komórek beta w cukrzycy typu 1. Niemal wszystkie badania interwencyjne dotyczące nowo rozpoznanej cukrzycy typu 1 wykazują jedynie przejściową poprawę produkcji insuliny (do 6 miesięcy), a następnie spadek do poziomu podobnego do grupy kontrolnej. Ponadto istnieją naukowe argumenty i dane sugerujące, że mogą być zaangażowane nieautoimmunologiczne mechanizmy patogenetyczne, być może w bardziej toksyczne i uogólnione schorzenie trzustki. Niedawne dowody na to, że komórki beta nadal się regenerują w trzustce pacjentów z długotrwałą cukrzycą typu 1, dają nadzieję, że proces chorobowy prowadzący do uzależnienia od insuliny może zostać odwrócony, jeśli zniszczenie wysepek zostanie zatrzymane w krytycznym oknie czasowym.

Aktywnie badany jest związek między cukrzycą typu 1 a mikrobiomem jelitowym. Pojawiające się dowody sugerują rolę mikrobiomu jelitowego w niszczeniu i ochronie wysepek w eksperymentalnych modelach podatnych na cukrzycę typu 1. Ponadto zapobiegano cukrzycy typu 1 w genetycznie ustalonych mysich modelach choroby, gdy zwierzęta te były ograniczone do diety bezglutenowej. Konkretna hipoteza poruszona w tym zgłoszeniu jest taka, że ​​dieta bezglutenowa wprowadzona wkrótce po postawieniu diagnozy może odwrócić lub zatrzymać postęp cukrzycy typu 1 u dzieci i młodzieży. Proponowany przez nas mechanizm polega na tym, że dieta bezglutenowa zachowuje endogenną produkcję insuliny poprzez zmianę mikroflory jelitowej w kierunku szczepów, które są z natury mniej toksyczne dla wysepek. Celem pracy jest kompleksowa ocena roli diety bezglutenowej u dzieci z T1DM. Konkretnym celem jest zmniejszenie lub modyfikacja mikroflory jelitowej pacjentów na wczesnym etapie procesu chorobowego jako możliwego sposobu zatrzymania niszczenia wysp trzustkowych. Konkretne, wymierne cele niniejszego wniosku nakreślają innowacyjne podejście do rozpoczęcia identyfikacji ochronnych dla komórek beta skutków określonych zmian we florze jelitowej, które można opracować terapeutycznie w celu złagodzenia cukrzycy typu 1.

Cel szczegółowy 1: Określenie wpływu diety bezglutenowej na wydzielanie endogennej insuliny i morfologię trzustki u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.

Cel szczegółowy 2: Określenie wpływu diety bezglutenowej na florę jelitową pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.

Uzyskane dane pozwolą określić związek między florą jelitową a funkcją komórek beta u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą.

Łącznie proponowane badania są innowacyjne w przypadku T1DM o nowym początku u dzieci. Duża populacja tych pacjentów jest obecnie objęta opieką w pediatrycznych klinikach diabetologicznych Uniwersytetu Loma Linda (LLU), które obecnie zapewniają opiekę około 2000 pacjentom z cukrzycą typu 1. Średnio każdego tygodnia w Szpitalu Dziecięcym LLU diagnozuje się od trzech do pięciu pacjentów z T1DM o nowym początku. Propozycja ta jest zgodna z tematyką badawczą uniwersytetu, która koncentruje się na diecie i zdrowiu, i jest bardzo zgodna z misją instytucji „Całość”. We współpracy z nowym Centrum Genomiki w LLU mamy wyjątkową okazję do oceny nowego mechanizmu T1DM. W przyszłości może to doprowadzić do trwałego programu badań nad dietą jako terapią cukrzycy typu 1, pozwolić naszej placówce na zaprojektowanie i pionierskie wieloośrodkowe badania w tej dziedzinie oraz zoptymalizować nasze szanse na przyciągnięcie hojnych funduszy zewnętrznych.

Wstępne dane z tego badania będą stanowić podstawę do wniosku RO1.

B. Znaczenie Cukrzyca typu 1 jest najczęstszą chorobą metaboliczną wieku dziecięcego. Według Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom każdego roku w samych Stanach Zjednoczonych diagnozuje się cukrzycę typu 1 (T1DM) u około dwudziestu tysięcy dzieci. Częstość występowania T1DM stale wzrasta na całym świecie. Największy globalny wzrost zachorowalności na T1DM w ciągu ostatnich dwudziestu lat miał miejsce u dzieci poniżej 5 roku życia, grupy szczególnie podatnej na zachorowalność i śmiertelność związaną z cukrzycą. Jako jedna z najczęstszych chorób przewlekłych u dzieci, T1DM była szeroko badana i stwierdzono, że jest konsekwencją autoimmunologicznego zniszczenia komórek beta wysp trzustkowych wytwarzających insulinę u osób podatnych genetycznie. Pomimo rosnącej częstości występowania cukrzycy typu 2, cukrzyca typu 1 pozostaje najczęstszą postacią cukrzycy wieku dziecięcego, odpowiadając za około dwie trzecie nowych rozpoznań cukrzycy u pacjentów w wieku poniżej 19 lat w Stanach Zjednoczonych. Ostre powikłania T1DM obejmują hipoglikemię, kwasicę ketonową i ciężką psychopatologię, z których wszystkie są potencjalnie śmiertelne. Źródła głęboko upośledzających długotrwałych powikłań, takich jak ślepota, niewydolność nerek i amputacje, mogą zostać w znacznym stopniu zatarte, jeśli kontrola glikemii zostanie utrzymana na wczesnym etapie choroby.

Pojawia się duża liczba danych na temat roli mikrobiomu jelitowego w zdrowiu i chorobie. Ostatnie badania dostarczyły dowodów na rolę modulacji strukturalnej mikroflory jelitowej w patogenezie cukrzycy typu 2, typu cukrzycy, który występuje częściej u dorosłych. Podobne dowody zaobserwowano w innych zaburzeniach, takich jak otyłość i choroby układu krążenia. Badania te sugerują, że zmiana składu mikroflory jelitowej może być związana z rozwojem kilku chorób, ale nie jest to jeszcze wyraźnie związane z pacjentami z cukrzycą typu 1.

Niedawno zwrócono szczególną uwagę na rolę bakterii jelitowych w niszczeniu i ochronie wysp trzustkowych. Zostało to po raz pierwszy zbadane w modelach eksperymentalnych podatnych na T1DM. Ponieważ w pszenicy zidentyfikowano białko związane z cukrzycą typu 1, mysie modele T1DM wykazały zmniejszenie podzbiorów komórek związanych z cukrzycą po zastosowaniu diety bez pszenicy. Co więcej, zapobiegano cukrzycy typu 1 w genetycznie ustalonych mysich modelach choroby, kiedy ograniczano je do diety bezglutenowej.

U małych dzieci, które są genetycznie podatne na T1DM, bakterie jelitowe były znacznie mniej zróżnicowane i mniej stabilne w grupie, u której rozwinęła się autoimmunizacja cukrzycy typu 1. Interesujące są doniesienia o zwiększonej częstości występowania cukrzycy typu 1 u dzieci, które w retrospektywnej ocenie otrzymywały terapię inhibitorami pompy protonowej (NIH, komunikacja osobista). Ponadto opublikowano doniesienie o remisji T1DM u 6-letniego dziecka, utrzymywanej poprzez ścisłe przestrzeganie diety bezglutenowej bez stosowania insulinoterapii. To zapoczątkowało wieloośrodkowe badanie pilotażowe, które obecnie odbywa się w Europie Północnej, a wstępne dane sugerują, że dieta bezglutenowa może zachować wydzielanie insuliny u osób dorosłych z cukrzycą typu 1. Według naszej wiedzy żaden z pacjentów utrzymywanych na diecie bezglutenowej nie miał do tej pory badań mikrobiomu jelitowego.

W LLU, po trzech latach od rozpoznania cukrzycy typu 1, jeden 17-letni pacjent kliniki diabetologicznej Uniwersytetu Loma Linda utrzymuje doskonałą kontrolę glikemii pomimo niezwykle niskiego zapotrzebowania na insulinę (tzw. przedłużona faza miesiąca miodowego) dzięki przestrzeganiu diety bezglutenowej . Dwóch innych pacjentów w LLU, w wieku 3 i 4 lat, doświadczyło znacznego spadku zapotrzebowania na insulinę (do dawek dla miesiąca miodowego, tj. dieta bezglutenowa.

Podsumowując, powyższe dane i przypadki sugerują nam, że zmiana mikroflory jelitowej na początku choroby za pomocą diety bezglutenowej może znacząco zachować endogenną produkcję insuliny, minimalizując w ten sposób potrzebę wstrzyknięć insuliny i optymalizując długoterminowe zdrowie u pacjentów z cukrzycą. cukrzyca typu 1.

Dostęp do dużej populacji pacjentów z cukrzycą typu 1 w szpitalu dziecięcym Loma Linda University i klinikach oferuje wyjątkową okazję do zbadania tego nowatorskiego podejścia dietetycznego, które może przyczynić się do przechylania równowagi w trzustce w kierunku funkcji wysepek trzustkowych i regeneracji. Po zoptymalizowaniu utoruje to drogę pacjentom z T1DM do osiągnięcia niezależności od insuliny.

C. Innowacja Ta propozycja podważa tradycyjny i powszechnie akceptowany autoimmunologiczny mechanizm rozwoju T1DM i dodaje do naszych wcześniejszych danych na temat roli bezpośrednich czynników toksycznych otoczenia w rozwoju T1DM u dzieci. W dużym badaniu kliniczno-kontrolnym opisaliśmy wcześniej nowy znaczący związek między cukrzycą typu 1 a skumulowaną ekspozycją na ozon otoczenia od urodzenia do czasu rozpoznania. Ponadto wykazaliśmy już, że pacjenci w wieku poniżej 5 lat, grupa o największym wzroście zachorowalności na świecie, często nie mają dowodów na istnienie znanych markerów autoimmunologicznych cukrzycy typu 1. Ponadto szybkie tempo wzrostu zachorowalności i spadek wieku T1DM sugeruje, że w patogenezie choroby u dzieci kluczową rolę odgrywają agresywne elementy toksyczne, a nie powolny proces autoimmunologiczny.

Projekt przedstawia nową potencjalną etiologię cukrzycy typu 1 u ludzi: hipotezę bakteryjną. Tutaj badamy nowatorskie, wyjątkowo bezpieczne i potencjalnie lecznicze podejście do T1DM, polegające jedynie na modyfikacji diety w celu zmiany mikroflory jelitowej w kierunku bardziej liberalnego środowiska dla wydzielania insuliny. Większość badań interwencyjnych dotyczących T1DM o nowym początku miała otwarty plan, aw wielu badaniach skutki uboczne badanego środka pozwoliły uczestnikom dowiedzieć się, czy otrzymali aktywny lek, czy nie. Zatem interpretacji wyników większości dotychczasowych badań interwencyjnych nie można uznać za trafną, biorąc pod uwagę prawdopodobny efekt placebo. Obecny projekt badania obejmuje efekt placebo zarówno u osób badanych, jak i kontrolnych. Według naszej wiedzy jest to pierwsze randomizowane badanie kontrolowane placebo oceniające wpływ modyfikacji diety na florę jelitową i kontrolę glikemii u dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.

D. Podejście

Jest to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne oceniające wpływ zmiany flory bakteryjnej jelit za pomocą diety bezglutenowej na tempo i nasilenie niszczenia wysp trzustkowych w T1DM w ciągu sześciu miesięcy od rozpoznania. Projekt obejmuje modyfikację składu posiłków, częstotliwości i tempa ich spożywania oraz ocenę flory bakteryjnej jelit i endogennej produkcji insuliny do jednego roku po włączeniu. Obecna propozycja opiera się na naszym obecnym poziomie wiedzy na temat procesu chorobowego T1DM, zastrzeżeniach w aktualnych badaniach interwencyjnych oraz celowości interwencji z minimalnymi skutkami ubocznymi u dzieci.

Celem obecnej propozycji jest zmiana flory jelitowej w celu zmniejszenia ucieczki bakterii w żołądku i dwunastnicy w sposób, który może mieć bezpośredni wpływ na detoksykację sąsiedniej trzustki i jej komórek wysp trzustkowych produkujących insulinę. W propozycji zbadano wpływ eliminacji glutenu z diety na zmniejszenie lub zmianę flory jelitowej w sposób sprzyjający wydzielaniu insuliny przez komórki beta. Ponieważ ilość bakterii dostających się do dwunastnicy jest niezwykle zależna od rodzaju pokarmu, a także od objętości każdego posiłku, ustalona korzyść z częstego spożywania małych posiłków może okazać się szczególnie przydatna u pacjentów z cukrzycą typu 1. Proponowana interwencja dietetyczna prawdopodobnie znacząco wpłynie na florę bakteryjną w dwunastnicy, nie powodując żadnych znaczących szkód dla zdrowia, wzrostu lub rozwoju dzieci.

D1. Cel szczegółowy 1: Określenie wpływu diety bezglutenowej na endogenne wydzielanie insuliny u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.

Rekrutacja podmiotu i wielkość próby. Osoby, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 1, będą rekrutowane ze szpitali i klinik dziecięcych LLU w ciągu pierwszych sześciu miesięcy od diagnozy. Osoby uczestniczące zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup badawczych, z których każda będzie składać się z 25 do 30 osób, aby zapewnić 80% mocy do wykrycia znaczącej różnicy w endogennej produkcji insuliny (pole pod krzywą C-peptydu w teście tolerancji posiłku mieszanego).

Kryteria włączenia: Wiek: 1-17 lat; rozpoznanie cukrzycy typu 1 w ciągu 6 miesięcy od włączenia; rodzic lub opiekun chętny do podpisania świadomej zgody na leczenie insuliną w bolusie podstawowym, a także procedury badawcze i wytyczne dotyczące diety.

Kryteria wykluczenia: cukrzyca rozpoznana poniżej pierwszego roku życia; pacjenci ze stwierdzonym zespołem złego wchłaniania lub niedożywieniem; wartość hemoglobiny glikozylowanej HbA1C powyżej 9% po trzech miesiącach od rozpoznania (ogólne badanie przesiewowe pod kątem nieprzestrzegania wytycznych dotyczących leczenia).

Punkty czasowe oceny badania to: rejestracja, 3 miesiące, 6 miesięcy, 9 miesięcy i 12 miesięcy.

Jedynymi zabiegami, które należy wykonać poza zakresem rutynowej opieki nad cukrzycą typu 1, są: pobieranie próbek kału w momencie włączenia do badania oraz w 3, 6, 9 i 12 miesiącu; oraz testy tolerancji posiłków mieszanych (MMTT) przy włączeniu oraz po 6 i 12 miesiącach. MMTT jest standardowym narzędziem badawczym służącym do oceny rezerwy funkcjonalnej wysp trzustkowych poprzez pomiar podstawowego i stymulowanego poziomu glukozy we krwi oraz peptydu C w 30-minutowych odstępach w ciągu dwóch godzin przed (czas zero) i po standardowej wysokokalorycznej formule.

Po postawieniu diagnozy wszyscy pacjenci zostaną poddani rutynowym badaniom laboratoryjnym zgodnie z protokołem dotyczącym cukrzycy, które obejmują oznaczenie przeciwciał autoimmunologicznych cukrzycy: dekarboksylazy kwasu glutaminowego, przeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych, autoprzeciwciał insuliny, przeciwciał przeciwko transporterowi cynku 8, a także przeciwciał przeciwko tarczycy i celiakii. Podczas wstępnej oceny zostanie również zmierzony panel lipidowy na czczo i hormon stymulujący tarczycę (TSH). Poziom 25-hydroksywitaminy D będzie mierzony na początku badania w celu wykrycia złego wchłaniania i niedoborów żywieniowych, szczególnie w świetle podejrzewanej roli witaminy D w cukrzycy typu 1.

Standard opieki nad cukrzycą typu 1 obejmuje kwartalne spotkania z zespołem diabetologicznym składającym się z lekarzy, pielęgniarek, dietetyków, wraz z kwartalną oceną profilu glikemii, hemoglobiny glikozylowanej (HbA1C) oraz adekwatności schematów leczenia insuliną z ewentualnymi modyfikacjami.

Przedmioty studiów zostaną podzielone na dwie grupy w następujący sposób:

Grupa badana A Pacjenci otrzymają standardowe schematy podawania insuliny w bolusie z cukrzycą typu 1-DM pod kierunkiem lekarzy, pielęgniarek oraz konsultacje żywieniowe w celu zapewnienia odpowiedniej wiedzy na temat zaleceń dotyczących diety cukrzycowej i dawkowania insuliny opartej na węglowodanach. Dodatkowo badani otrzymają instrukcje stosowania diety „bezglutenowej” (np. zastąpić biały chleb i ziemniaki ryżem, chlebem bezglutenowym i innymi produktami). Grupa A będzie również zachęcana do wydłużania czasu spożywania każdego posiłku i zmniejszania objętości posiłków, w tym objętości płynów (tj. osoba badana może spożywać taką samą pożądaną ilość pokarmu, ale w mniejszych, częstszych posiłkach).

Grupa badana B otrzyma standardowe wytyczne dotyczące schematu podawania insuliny w bolusie podstawowym w cukrzycy typu 1 od tych samych lekarzy, pielęgniarek i dietetyka, ale otrzyma zalecenia dotyczące normalnych posiłków dla osób z cukrzycą typu 1 bez żadnego spożycia glutenu lub ograniczeń objętościowych. Dzienne zalecenia dotyczące kalorii i węglowodanów będą dostosowane do wieku i nie będą się różnić między dwiema badanymi grupami.

Osoby, które wykażą silne serologiczne dowody nadwrażliwości na gluten, zostaną wykluczone z dwóch głównych grup badawczych i rozpoczną dietę bezglutenową. Ich dane będą śledzone retrospektywnie pod kątem wszelkich znaczących różnic w wynikach, które można przypisać samej istniejącej wcześniej nadwrażliwości na gluten.

Bakterie jelitowe będą badane w każdym punkcie czasowym oceny poprzez pobieranie próbek kału w obu grupach badawczych.

Hemoglobina glikozylowana A1C (HbA1C) będzie mierzona w chwili rozpoznania i co trzy miesiące wraz z oceną dietetyka w celu zapewnienia zgodności z wyznaczonymi zaleceniami dietetycznymi.

Testy tolerancji posiłków mieszanych dla podstawowych i stymulowanych pomiarów peptydu C zostaną wykonane podczas rejestracji oraz po 6 miesiącach i 1 roku po rejestracji. Poziomy pików i obszary pod krzywą dla stymulowanego peptydu C zostaną porównane między grupą interwencyjną a grupą kontrolną.

Każdy punkt czasowy oceny będzie obejmował pobieranie kału w celu scharakteryzowania flory bakteryjnej jelit w czasie. Badanie kału w każdym punkcie czasowym będzie obejmować regularną identyfikację szczepu bakteryjnego, jak również ocenę genomiczną.