Effekter av glutenfri diett på type 1 diabetes mellitus hos barn

Forskningsstrategi A. SPESIFIKKE MÅL

Den fortsatte økningen i forekomst av type 1 diabetes mellitus (T1DM) globalt har ikke blitt matchet av vellykket innsats for å forebygge eller lindre sykdommen. I tillegg eksisterer det et stort gap i vår forståelse av det tilstøtende gastrointestinale miljøet der den destruktive prosessen i bukspyttkjertelen skjer og fører til insulinavhengighet i T1DM. Den største økningen i forekomst av type 1-diabetes det siste tiåret har skjedd hos barn under 5 år, en gruppe som er spesielt utsatt for diabetesrelatert sykelighet og dødelighet. Invasive metoder via fingerstikk for glukoseovervåking og subkutan insulininjeksjon forblir standarden på omsorgen som kreves for pasientens overlevelse. Mange intervensjonsstudier er utført basert på utilstrekkelig underbygget kunnskap om mekanismene (antatt å være utelukkende autoimmune) som forårsaker permanent beta-celleødeleggelse ved type 1 diabetes. Nesten alle intervensjonsforsøk ved nyoppstått type 1-diabetes viser bare forbigående forbedring av insulinproduksjonen (opptil 6 måneder) med påfølgende nedgang til nivåer som ligner på kontrollarmene. Dessuten er det vitenskapelige argumenter og data som tyder på at ikke-autoimmune patogene mekanismer kan være involvert, kanskje i en mer giftig og generalisert lidelse i bukspyttkjertelen. Nyere bevis på at beta-celler fortsetter å regenerere i bukspyttkjertelen til pasienter med langvarig type 1-diabetes gir håp om at sykdomsprosessen som fører til insulinavhengighet kan reverseres hvis ødeleggelsen av holmene stoppes i et kritisk tidsrom.

Sammenhengen mellom type 1 diabetes og tarmmikrobiomet blir aktivt undersøkt. Nye bevis tyder på at tarmmikrobiomet spiller en rolle i ødeleggelsen og beskyttelsen av øyer i type 1 diabetes-utsatte eksperimentelle modeller. I tillegg ble type 1 diabetes forhindret i genetisk etablerte musemodeller av sykdommen når disse dyrene var begrenset til en glutenfri diett. Den spesifikke hypotesen som tas opp i denne søknaden er at en glutenfri diett som introduseres kort tid etter diagnose kan reversere eller stoppe utviklingen av type 1 diabetes hos barn og ungdom. Vår foreslåtte mekanisme er at en glutenfri diett bevarer endogen insulinproduksjon ved å endre tarmmikrobiotaen mot stammer som iboende er mindre giftige for øyer. Studien er designet for en omfattende vurdering av rollen til et glutenfritt kosthold hos barn med T1DM. Et spesifikt mål er å redusere eller modifisere pasienters tarmmikrobiota tidlig i sykdomsprosessen som en mulig måte å stoppe ødeleggelse av holmer. De spesifikke målbare målene for den nåværende søknaden skisserer en innovativ tilnærming for å begynne identifiseringen av beta-cellebeskyttende effekter av spesifikke endringer i tarmfloraen som kan utvikles terapeutisk for å lindre type 1 diabetes.

Spesifikt mål 1: Å bestemme effekten av en glutenfri diett på endogen insulinsekresjon og bukspyttkjertelmorfologi hos barn og ungdom med nyoppstått type 1 diabetes.

Spesifikt mål 2: Å bestemme effekten av et glutenfritt kosthold på tarmfloraen til pasienter med nyoppstått type 1 diabetes.

Resulterende data vil tillate bestemmelse av forholdet mellom tarmflora og betacellefunksjon hos pasienter med nyoppstått diabetes.

Samlet er de foreslåtte studiene innovative for nyoppstått T1DM hos barn. En stor populasjon av disse pasientene mottar for tiden omsorg ved Pediatric Diabetes Clinics ved Loma Linda University (LLU) som for tiden gir omsorg til omtrent 2000 pasienter med T1DM. I gjennomsnitt diagnostiseres tre til fem pasienter med nyoppstått T1DM ved LLU barnesykehus hver uke. Dette forslaget er i tråd med forskningstemaet til universitetet som er fokusert på kosthold og helse, og er veldig i tråd med institusjonens "Helhet"-oppdrag. I samarbeid med det nye Genomic Center ved LLU har vi en unik mulighet til å evaluere en ny mekanisme for T1DM. I fremtiden kan dette føre til et vedvarende forskningsprogram om kosthold som terapi for type 1 diabetes, la nettstedet vårt designe og være banebrytende for multisenterforsøk på dette feltet, og optimere sjansene våre for å tiltrekke generøse ekstramural finansiering.

De foreløpige dataene fra denne studien vil danne grunnlaget for en RO1-søknad.

B. Betydning Type 1 diabetes mellitus er den vanligste stoffskiftesykdommen i barndommen. Hvert år blir omtrent tjue tusen barn diagnostisert med type 1 diabetes mellitus (T1DM) i USA alene ifølge Centers for Disease Control and Prevention. Forekomsten av T1DM fortsetter å øke over hele verden. Den største økningen i global forekomst av T1DM de siste to tiårene har skjedd hos barn under 5 år, en gruppe som er spesielt utsatt for diabetesrelatert sykelighet og dødelighet. Som en av de vanligste kroniske sykdommene hos barn, har T1DM blitt grundig studert og konkludert med å være en konsekvens av autoimmun ødeleggelse av insulinproduserende beta-celler i bukspyttkjerteløyene hos genetisk mottakelige individer. Til tross for den økende forekomsten av type 2-diabetes, er T1DM fortsatt den vanligste formen for diabetes i barndommen, og står for omtrent to tredjedeler av nye diagnoser av diabetes hos pasienter under 19 år i USA. De akutte komplikasjonene av T1DM inkluderer hypoglykemi, ketoacidose og alvorlig psykopatologi, som alle er potensielt dødelige. Opprinnelsen til dypt invalidiserende langtidskomplikasjoner som blindhet, nyresvikt og amputasjoner kan bli betydelig utslettet dersom glykemisk kontroll opprettholdes tidlig ved sykdomsdebut.

En stor mengde data dukker opp om rollen til tarmmikrobiomet i helse og sykdom. Nyere studier har gitt noen bevis for en rolle for strukturell modulering av tarmmikrobiota i patogenesen av type 2 diabetes, den typen diabetes som er mer vanlig hos voksne. Lignende bevis har blitt observert i andre lidelser som fedme og hjerte- og karsykdommer. Disse studiene har antydet at endringer i sammensetningen av tarmmikrobiota kan være knyttet til utviklingen av flere sykdommer, men dette er ennå ikke klart implisert hos pasienter med type 1 diabetes.

Mer nylig ble spesielt fokus rettet mot rollen til tarmbakterier i ødeleggelsen kontra beskyttelse av bukspyttkjerteløyer. Dette har først blitt studert i T1DM-utsatte eksperimentelle modeller. Siden et type-1 diabetes-relatert protein ble identifisert i hvete, viste T1DM murine modeller en reduksjon i diabetesassosierte celleundergrupper når de ble satt på en hvetefri diett. Dessuten ble type 1-diabetes forhindret i genetisk etablerte musemodeller av sykdommen når de var begrenset til en glutenfri diett.

Hos små barn som er genetisk mottakelige for T1DM, var tarmbakterier spesielt mindre mangfoldige og mindre stabile i gruppen som utviklet seg til å utvikle type 1 diabetes autoimmunitet. Av interesse er rapporter om økt forekomst av type 1 diabetes hos barn som ved retrospektiv gjennomgang hadde fått behandling med protonpumpehemmer (NIH, personlig meddelelse). I tillegg er det en publisert rapport om remisjon av T1DM hos et 6 år gammelt barn som opprettholdes ved strengt å følge en glutenfri diett uten insulinbehandling. Dette utløste en multisenterpilotstudie som for tiden finner sted i Nord-Europa med foreløpige data som tyder på at en glutenfri diett kan bevare insulinsekresjonen hos voksne med type 1 diabetes. Så vidt vi vet, har ingen av pasientene som opprettholdes på en glutenfri diett gjennomgått studier av tarmmikrobiomet til dags dato.

Ved LLU, tre år etter diagnosen type 1 diabetes, har en 17 år gammel pasient ved Loma Linda University pediatriske diabetesklinikker opprettholdt utmerket glykemisk kontroll til tross for uvanlig lavt insulinbehov (en såkalt forlenget bryllupsreisefase) ved å følge en glutenfri diett. . To andre pasienter ved LLU, i alderen 3 og 4 år, opplevde en betydelig nedgang i insulinbehovet (til bryllupsreisedoser, dvs. totalt daglig insulin mindre enn 0,5 enheter per kg), noe som nødvendiggjorde seponering av insulinpumpen i ett tilfelle, etter seks måneder med et glutenfritt kosthold.

Samlet antydet dataene og tilfellene ovenfor for oss at endring av tarmmikrobiotaen ved sykdomsutbruddet via et glutenfritt kosthold kan i betydelig grad bevare den endogene insulinproduksjonen, og dermed minimere behovet for insulininjeksjoner og optimalisere langsiktig helse hos pasienter med diabetes type 1.

Tilgang til en stor T1DM-pasientpopulasjon ved Loma Linda University Children's Hospital og klinikker gir en unik mulighet for utforskning av denne nye dietttilnærmingen som kan bidra til å vippe balansen i bukspyttkjertelen mot øyfunksjon og regenerering. Når det er optimalisert, vil dette bane vei for pasienter med T1DM for å oppnå insulinuavhengighet.

C. Innovasjon Dette forslaget utfordrer den tradisjonelle og allment aksepterte autoimmune mekanismen for utvikling av T1DM, og legger til våre tidligere data om rollen til omgivende direkte toksiske faktorer i utviklingen av T1DM hos barn. I en stor sak-kontrollstudie beskrev vi tidligere en ny signifikant sammenheng mellom type 1-diabetes og kumulativ omgivende ozoneksponering frem til diagnosetidspunktet. I tillegg har vi allerede vist at pasienter under 5 år, gruppen med den største økningen i forekomst globalt, ofte mangler bevis for kjente type 1 diabetes autoimmune markører. Dessuten antyder den raske økningen i forekomst og nedgang i alder av T1DM at aggressive toksiske elementer snarere enn en langsom autoimmun prosess spiller en sentral rolle i patogenesen av sykdommen hos barn.

Prosjektet introduserer en ny potensiell etiologi for type 1 diabetes hos mennesker: bakteriehypotesen. Her undersøker vi en ny, enestående sikker og potensielt kurativ tilnærming til T1DM, bestående av bare kosttilpasninger for å endre tarmmikrobiotaen mot et mer tillatende miljø for insulinsekresjon. De fleste intervensjonsforsøk i nyoppstått T1DM har hatt et åpent design, og i mange studier tillot undersøkelsesmidlets bivirkninger de deltakende forsøkspersonene å vite om de mottok aktivt medikament eller ikke. Tolkning av resultatene fra de fleste intervensjonsstudier til dags dato kan derfor ikke anses som nøyaktig gitt en sannsynlig placeboeffekt. Det nåværende studiedesignet inkorporerer placeboeffekten i både studie- og kontrollpersoner. Så vidt vi vet er dette den første randomiserte placebokontrollerte studien som tester effekten av kosttilpasninger på tarmfloraen og den glykemiske kontrollen hos barn med nydiagnostisert type 1 diabetes.

D. Tilnærming

Dette er en randomisert kontrollert klinisk studie som tester effekten av å endre tarmbakterier via en glutenfri diett på tempoet og alvorlighetsgraden av øyødeleggelse i T1DM innen seks måneder etter diagnosen. Prosjektet innebærer å modifisere måltidsinnhold, frekvens og forbrukshastighet, og vurdere bakteriell tarmflora og endogen insulinproduksjon inntil ett år etter påmelding. Det nåværende forslaget er basert på vårt nåværende kunnskapsnivå om T1DM-sykdomsprosessen, forbehold i gjeldende intervensjonsstudier og ønskeligheten av intervensjoner med minimale bivirkninger hos barn.

Målet med det nåværende forslaget er å endre tarmfloraen for å redusere bakterieflukten i magen og tolvfingertarmen på en måte som kan ha direkte avgiftningseffekter på den tilstøtende bukspyttkjertelen og dens insulinproduserende øyceller. Forslaget tester effekten av å eliminere gluten fra kostholdet på å redusere eller endre tarmfloraen på en måte som bidrar til insulinsekresjon fra betaceller. Siden mengden bakterier som kommer inn i tolvfingertarmen er ekstremt avhengig av typen mat, så vel som av volumet av hvert måltid, kan den etablerte fordelen med å spise små hyppige måltider vise seg å være spesielt nyttig hos pasienter type 1 DM. Den foreslåtte diettintervensjonen vil sannsynligvis påvirke bakteriefloraen i tolvfingertarmen i vesentlig grad uten å påføre barnas helse, vekst eller utvikling vesentlig skade.

D1. Spesifikt mål 1: Å bestemme effekten av en glutenfri diett på endogen insulinsekresjon hos barn og ungdom med nyoppstått type 1 diabetes.

Emnerekruttering og prøvestørrelse. Pasienter diagnostisert med type 1 diabetes vil bli rekruttert fra LLU barnesykehus og klinikker innen de første seks månedene etter diagnosen. Deltakende forsøkspersoner vil bli randomisert til en av to studiegrupper, som hver består av 25 til 30 forsøkspersoner for å gi 80 % kraft til å oppdage en signifikant forskjell i endogen insulinproduksjon (Areal under C-peptidkurven i en blandet måltidstoleransetest).

Inklusjonskriterier: Alder: 1-17 år; diagnose av type 1 diabetes innen 6 måneder etter påmelding; foreldre eller foresatte som er villig til å signere informert samtykke for å overholde basal bolus insulinbehandling samt studieprosedyrer og kostholdsretningslinjer.

Eksklusjonskriterier: Diabetes diagnostisert under ett år; pasienter med kjent malabsorpsjon eller underernæring; glykosylert hemoglobin HbA1C-verdi over 9 % tre måneder etter diagnosen (en generell skjerm for manglende overholdelse av behandlingsretningslinjene).

Tidspunkt for studievurdering er: påmelding, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneder.

De eneste prosedyrene som skal utføres utenfor rammen av rutinemessig behandling for type 1-diabetes er: avføringsprøvetaking ved påmelding og etter 3, 6, 9 og 12 måneder; og blandede måltidstoleransetester (MMTT) ved påmelding og ved 6 og 12 måneder. MMTT er et standard forskningsverktøy for å vurdere holmens funksjonelle reserve ved å måle basal og stimulert blodsukker og C-peptid med 30 minutters intervaller over to timer før (tid null) og etter en standard formel med høyt kaloriinnhold.

Ved diagnose vil alle forsøkspersonene gjennomgå rutinemessige institusjonelle laboratorietester for diabetesprotokollen som inkluderer diabetes autoimmune antistoffer: glutaminsyredekarboksylase, øycelleantistoffer, insulinautoantistoffer, sinktransportør 8 antistoffer, samt antistoffer i skjoldbruskkjertelen og cøliaki. Et fastende lipidpanel og thyreoideastimulerende hormon (TSH) vil også bli målt ved innledende evaluering. Nivået av 25 hydroksyvitamin D vil bli målt ved baseline for å screene for malabsorpsjon og ernæringsmangel, spesielt med tanke på en mistenkt rolle for vitamin D i T1DM.

Standarden for omsorg for type 1-diabetes inkluderer kvartalsvise møter med et diabetesteam inkludert leger, sykepleiere, dietister, sammen med kvartalsvis vurdering av glukoseprofil, glykosylert hemoglobin (HbA1C) og hensiktsmessighet av insulinbehandlingsregimer med justeringer etter behov.

Studiefagene vil bli delt inn i to grupper som følger:

Forsøkspersoner i studiegruppe A vil motta standard T1DM basalbolusinsulinregimer veiledet av leger, sykepleiere og en ernæringskonsultasjon for å sikre tilstrekkelig kunnskap om diabetesdiettanbefalinger og karbohydratbasert insulindosering. I tillegg vil forsøkspersonene motta instruksjoner om å innta en "glutenfri" diett (f. erstatte hvitt brød og poteter med ris, glutenfritt brød og andre matvarer). Gruppe A vil også bli oppmuntret til å øke inntakstiden for hvert måltid og å redusere volumet av måltider, inkludert volumet av væsker (dvs. et forsøksperson kan spise samme mengde mat ønsket, men i mindre, hyppigere måltider).

Studiegruppe B vil motta standard T1DM basal bolus insulin regime retningslinjer av samme leger, sykepleiere og ernæringsfysiolog, men vil bli gitt de vanlige måltidsanbefalingene for forsøkspersoner med T1DM uten gluteninntak eller volumbegrensninger. Daglige anbefalinger for kalorier og karbohydrater vil være tilpasset alder og vil ikke være forskjellig mellom de to studiegruppene.

Personer som viser sterke serologiske bevis på glutenoverfølsomhet vil bli ekskludert fra de to hovedstudiegruppene og starte på en glutenfri diett. Dataene deres vil bli sporet retrospektivt for eventuelle signifikante utfallsforskjeller som kan tilskrives allerede eksisterende glutenoverfølsomhet alene.

Tarmbakterier vil bli studert ved hvert vurderingstidspunkt via avføringsprøve i begge studiegruppene.

Glykosylert hemoglobin A1C (HbA1C) vil bli målt ved diagnose og hver tredje måned sammen med en ernæringsfysiologs vurdering for å sikre overholdelse av utpekte diettanvisninger.

Blandet måltidstoleransetesting for basal- og stimulerte C-peptidmålinger vil bli utført ved påmelding og 6 måneder og ett år etter påmelding. Toppnivåer og arealer under kurven for stimulert C-peptid vil bli sammenlignet mellom intervensjons- og kontrollgruppen.

Hvert vurderingstidspunkt vil inkludere avføringsprøver for karakterisering av bakteriefloraen i tarmen over tid. Avføringstesting på hvert tidspunkt vil inkludere regelmessig identifikasjon av bakteriestammer samt genomisk vurdering.