Effekter af glutenfri diæt på type 1 diabetes mellitus hos børn

Forskningsstrategi A. SPECIFIKKE MÅL

Den fortsatte stigning i forekomsten af ​​type 1-diabetes mellitus (T1DM) globalt set er ikke blevet modsvaret af en succesfuld indsats for at forebygge eller lindre sygdommen. Derudover eksisterer der et stort hul i vores forståelse af det tilstødende gastrointestinale miljø, hvor den destruktive proces i bugspytkirtlen sker og fører til insulinafhængighed i T1DM. Den største stigning i forekomsten af ​​type 1-diabetes i løbet af det seneste årti er sket hos børn under 5 år, en gruppe, der er særligt modtagelig for diabetesrelateret sygelighed og dødelighed. Invasive metoder via fingerstik til glukosemonitorering og subkutan insulininjektion forbliver standarden for pleje, der kræves for patientens overlevelse. Mange interventionsstudier er blevet udført baseret på utilstrækkeligt underbygget viden om de mekanismer (formodes udelukkende at være autoimmune), der forårsager permanent beta-celle ødelæggelse ved type 1 diabetes. Næsten alle interventionsforsøg i nyopstået type 1-diabetes viser kun forbigående forbedring af insulinproduktionen (op til 6 måneder) med efterfølgende fald til niveauer svarende til kontrolarmene. Desuden er der videnskabelige argumenter og data, der tyder på, at ikke-autoimmune patogene mekanismer kan være involveret, måske i en mere toksisk og generaliseret lidelse af bugspytkirtlen. Nylige beviser på, at beta-celler fortsætter med at regenerere i bugspytkirtlen hos patienter med langvarig type 1-diabetes, giver håb om, at sygdomsprocessen, der fører til insulinafhængighed, kan vendes, hvis øødelæggelsen standses i et kritisk tidsrum.

Forbindelsen mellem type 1-diabetes og tarmmikrobiomet undersøges aktivt. Nye beviser tyder på en rolle for tarmmikrobiomet i ødelæggelsen og beskyttelsen af ​​øer i type 1-diabetes-tilbøjelige eksperimentelle modeller. Derudover blev type 1-diabetes forhindret i genetisk etablerede murine modeller af sygdommen, når disse dyr var begrænset til en glutenfri diæt. Den specifikke hypotese, der behandles i denne ansøgning, er, at en glutenfri diæt introduceret kort efter diagnosen kan vende eller standse udviklingen af ​​type 1-diabetes hos børn og unge. Vores foreslåede mekanisme er, at en glutenfri diæt bevarer endogen insulinproduktion ved at ændre tarmmikrobiotaen mod stammer, der i sagens natur er mindre giftige for øer. Undersøgelsen er designet til en omfattende vurdering af rollen af ​​en glutenfri diæt hos børn med T1DM. Et specifikt mål er at reducere eller modificere patienters tarmmikrobiota tidligt i sygdomsprocessen som et muligt middel til at standse ødelæggelse af øer. De specifikke målbare mål med den nuværende ansøgning skitserer en innovativ tilgang til at begynde identifikation af beta-celle-beskyttende virkninger af specifikke ændringer i tarmfloraen, som kan udvikles terapeutisk til at lindre type 1-diabetes.

Specifikt mål 1: At bestemme effekten af ​​en glutenfri diæt på endogen insulinsekretion og pancreasmorfologi hos børn og unge med nyopstået type 1-diabetes.

Specifikt mål 2: At bestemme effekten af ​​en glutenfri diæt på tarmfloraen hos patienter med nyopstået type 1-diabetes.

Resulterende data vil muliggøre bestemmelse af forholdet mellem tarmflora og betacellefunktion hos patienter med nyopstået diabetes.

Samlet set er de foreslåede undersøgelser innovative for nyopstået T1DM hos børn. En stor population af disse patienter modtager i øjeblikket pleje på Pediatric Diabetes Clinics ved Loma Linda University (LLU), som i øjeblikket yder pleje til ca. 2000 patienter med T1DM. I gennemsnit diagnosticeres tre til fem patienter med nyopstået T1DM på LLU Børnehospital hver uge. Dette forslag er i overensstemmelse med universitetets forskningstema, som er fokuseret på kost og sundhed, og er meget i tråd med institutionens 'Helhed'-mission. I samarbejde med det nye Genomic Center på LLU har vi en unik mulighed for at evaluere en ny mekanisme for T1DM. I fremtiden kan dette føre til et vedvarende forskningsprogram om kost som terapi for type 1-diabetes, give vores side mulighed for at designe og være banebrydende for multicenterforsøg på dette område og optimere vores chancer for at tiltrække generøs ekstramural finansiering.

De foreløbige data fra denne undersøgelse vil danne grundlag for en RO1 ansøgning.

B. Betydning Type 1-diabetes mellitus er den mest almindelige stofskiftesygdom i barndommen. Hvert år bliver omkring tyve tusinde børn diagnosticeret med type 1 diabetes mellitus (T1DM) alene i USA ifølge Centers for Disease Control and Prevention. Forekomsten af ​​T1DM fortsætter med at stige på verdensplan. Den største stigning i globale forekomst af T1DM i løbet af de sidste to årtier er sket hos børn under 5 år, en gruppe, der er særligt modtagelig for diabetesrelateret morbiditet og dødelighed. Som en af ​​de mest almindelige kroniske sygdomme hos børn er T1DM blevet grundigt undersøgt og konkluderet at være en konsekvens af autoimmun ødelæggelse af de insulinproducerende pancreas-ø-betaceller hos genetisk følsomme individer. På trods af den stigende forekomst af type 2-diabetes, er T1DM fortsat den mest almindelige form for diabetes i barndommen, og tegner sig for cirka to tredjedele af nye diagnoser af diabetes hos patienter under 19 år i USA. De akutte komplikationer af T1DM omfatter hypoglykæmi, ketoacidose og svær psykopatologi, som alle er potentielt dødelige. Oprindelsen til dybt invaliderende langsigtede komplikationer såsom blindhed, nyresvigt og amputationer kan udslettes betydeligt, hvis den glykæmiske kontrol opretholdes tidligt ved sygdommens begyndelse.

En stor mængde data er ved at dukke op om tarmmikrobiomets rolle i sundhed og sygdom. Nylige undersøgelser har givet nogle beviser for en rolle for strukturel modulering af tarmmikrobiota i patogenesen af ​​type 2-diabetes, den type diabetes, der er mere almindelig hos voksne. Lignende beviser er blevet observeret i andre lidelser såsom fedme og hjerte-kar-sygdomme. Disse undersøgelser har antydet, at ændringer i sammensætningen af ​​tarmmikrobiota kan være forbundet med udviklingen af ​​flere sygdomme, men dette er endnu ikke klart impliceret hos patienter med type 1-diabetes.

For nylig har der været særligt fokus på tarmbakteriers rolle i ødelæggelsen versus beskyttelsen af ​​bugspytkirteløer. Dette er først blevet undersøgt i T1DM-tilbøjelige eksperimentelle modeller. Da et type-1 diabetes-relateret protein blev identificeret i hvede, viste T1DM murine modeller en reduktion i diabetes-associerede celleundergrupper, når de blev sat på en hvedefri diæt. Desuden blev type 1-diabetes forhindret i genetisk etablerede murine modeller af sygdommen, når de var begrænset til en glutenfri diæt.

Hos små børn, der er genetisk modtagelige for T1DM, var tarmbakterier især mindre forskelligartede og mindre stabile i gruppen, som udviklede type 1-diabetes autoimmunitet. Af interesse er rapporter om øget forekomst af type 1-diabetes hos børn, der ved retrospektiv gennemgang havde modtaget protonpumpehæmmerbehandling (NIH, personlig meddelelse). Derudover er der en offentliggjort rapport om remission af T1DM hos et 6-årigt barn, der vedligeholdes ved strengt at overholde en glutenfri diæt uden insulinbehandling. Dette udløste en multicenterpilotundersøgelse, der i øjeblikket finder sted i Nordeuropa med foreløbige data, der tyder på, at en glutenfri diæt kan bevare insulinsekretionen hos voksne med type 1-diabetes. Så vidt vi ved, har ingen af ​​de patienter, der har fået en glutenfri diæt, gennemgået undersøgelser af tarmmikrobiomet til dato.

På LLU, tre år efter diagnosen type 1-diabetes, har en 17-årig patient på Loma Linda University børnediabetesklinikker bevaret fremragende glykæmisk kontrol på trods af usædvanligt lave insulinbehov (en såkaldt forlænget bryllupsrejsefase) ved at følge en glutenfri diæt. . To andre patienter på LLU i alderen 3 og 4 år oplevede et betydeligt fald i insulinbehovet (til bryllupsrejsedoser, dvs. samlet daglig insulin på mindre end 0,5 enheder pr. kg), hvilket nødvendiggjorde seponering af insulinpumpen i ét tilfælde efter seks måneders behandling. en glutenfri diæt.

Tilsammen antydede ovenstående data og tilfælde for os, at ændring af tarmmikrobiotaen ved sygdommens begyndelse via en glutenfri diæt i væsentlig grad kan bevare endogen insulinproduktion og derved minimere behovet for insulininjektioner og optimere langsigtet helbred hos patienter med type 1 diabetes.

Adgang til en stor T1DM-patientpopulation på Loma Linda University Børnehospital og klinikker giver en unik mulighed for at udforske denne nye kosttilgang, der kan bidrage til at vende balancen i bugspytkirtlen mod ø-funktion og regenerering. Når det er optimeret, vil dette bane vejen for, at patienter med T1DM kan opnå insulinuafhængighed.

C. Innovation Dette forslag udfordrer den traditionelle og bredt accepterede autoimmune mekanisme til udvikling af T1DM og tilføjer til vores tidligere data om den rolle, som omgivende direkte toksiske faktorer spiller i udviklingen af ​​T1DM hos børn. I et stort case-kontrolstudie har vi tidligere beskrevet en ny signifikant sammenhæng mellem type 1-diabetes og kumulativ fødsel af omgivende ozoneksponering til diagnosetidspunktet. Derudover har vi allerede vist, at patienter under 5 år, gruppen med den største stigning i forekomst globalt, ofte mangler evidens for kendte type 1 diabetes autoimmune markører. Desuden tyder den hurtige stigning i forekomst og fald i alder af T1DM på, at aggressive toksiske elementer snarere end en langsom autoimmun proces spiller en central rolle i patogenesen af ​​sygdommen hos børn.

Projektet introducerer en ny potentiel ætiologi for type 1-diabetes hos mennesker: Bakteriehypotesen. Her undersøger vi en ny, enestående sikker og potentielt helbredende tilgang til T1DM, der udelukkende består af kostændringer for at ændre tarmmikrobiotaen mod et mere tilladeligt miljø for insulinsekretion. De fleste interventionsforsøg i nyopstået T1DM har haft et åbent design, og i mange forsøg gjorde forsøgsmidlets bivirkninger det muligt for de deltagende forsøgspersoner at vide, om de fik aktivt lægemiddel eller ej. Fortolkning af resultaterne af de fleste interventionsstudier til dato kan således ikke anses for at være nøjagtige givet en sandsynlig placeboeffekt. Det nuværende studiedesign inkorporerer placeboeffekten i både undersøgelses- og kontrolpersoner. Så vidt vi ved, er dette det første randomiserede placebokontrollerede forsøg, der tester effekten af ​​kostændringer på tarmfloraen og den glykæmiske kontrol hos børn med nydiagnosticeret type 1-diabetes.

D. Tilnærmelse

Dette er et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg, der tester effekten af ​​at ændre tarmbakterier via en glutenfri diæt på tempoet og sværhedsgraden af ​​øødelæggelse i T1DM inden for seks måneder efter diagnosen. Projektet omfatter ændring af måltidsindhold, hyppighed og forbrugshastighed og vurdering af bakteriel tarmflora og endogen insulinproduktion op til et år efter indskrivning. Det nuværende forslag er baseret på vores nuværende vidensniveau om T1DM sygdomsprocessen, forbehold i nuværende interventionsstudier og ønskeligheden af ​​interventioner med minimale bivirkninger hos børn.

Formålet med det nuværende forslag er at ændre tarmfloraen for at reducere bakterieudslip i maven og tolvfingertarmen på en måde, der kan have direkte afgiftningseffekter på den tilstødende bugspytkirtel og dens insulinproducerende ø-celler. Forslaget tester effekten af ​​at fjerne gluten fra kosten på at reducere eller ændre tarmfloraen på en måde, der fremmer insulinsekretion fra betaceller. Da mængden af ​​bakterier, der kommer ind i tolvfingertarmen, er ekstremt afhængig af typen af ​​mad, såvel som af mængden af ​​hvert måltid, kan den etablerede fordel ved at spise små hyppige måltider vise sig at være særligt nyttig hos patienter med type 1 DM. Den foreslåede diætintervention vil sandsynligvis påvirke bakteriefloraen i tolvfingertarmen væsentligt uden at påføre børns sundhed, vækst eller udvikling væsentlig skade.

D1. Specifikt mål 1: At bestemme effekten af ​​en glutenfri diæt på endogen insulinsekretion hos børn og unge med nyopstået type 1-diabetes.

Emnerekruttering og prøvestørrelse. Forsøgspersoner diagnosticeret med type 1-diabetes vil blive rekrutteret fra LLU Børnehospitaler og klinikker inden for de første seks måneder efter diagnosen. Deltagende forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to undersøgelsesgrupper, der hver består af 25 til 30 forsøgspersoner for at give 80% kraft til at påvise en signifikant forskel i endogen insulinproduktion (areal under C-peptidkurven i en blandet måltidstolerancetest).

Inklusionskriterier: Alder: 1-17 år; diagnosticering af type 1-diabetes inden for 6 måneder efter tilmelding; forælder eller værge, der er villig til at underskrive informeret samtykke til at overholde basal bolus insulinbehandling samt undersøgelsesprocedurer og diætretningslinjer.

Eksklusionskriterier: Diabetes diagnosticeret under et år; patienter med kendt malabsorption eller underernæring; glykosyleret hæmoglobin HbA1C-værdi over 9 % tre måneder efter diagnosen (en generel screening for manglende overholdelse af behandlingsretningslinjer).

Tidspunkter for undersøgelsesvurdering er: indskrivning, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder og 12 måneder.

De eneste procedurer, der skal udføres uden for rammerne af rutinemæssig behandling af type 1-diabetes, er: afføringsprøveudtagning ved indskrivning og efter 3, 6, 9 og 12 måneder; og blandede måltidstolerancetest (MMTT) ved tilmelding og efter 6 og 12 måneder. MMTT er et standard forskningsværktøj til at vurdere øens funktionelle reserve ved at måle basal og stimuleret blodsukker og C-peptid med 30 minutters intervaller over to timer før (tid nul) og efter en standard formel med højt kalorieindhold.

Ved diagnosen vil alle forsøgspersoner gennemgå rutinemæssig institutionel diabetesprotokol laboratorietestning, som inkluderer diabetes autoimmune antistoffer: Glutaminsyre decarboxylase, Islet Cell Antistoffer, Insulin Autoantistoffer, Zink transporter 8 antistoffer, samt skjoldbruskkirtel og cøliaki antistoffer. Et fastende lipidpanel og thyreoideastimulerende hormon (TSH) vil også blive målt ved indledende evaluering. Niveauet af 25 hydroxyvitamin D vil blive målt ved baseline for at screene for malabsorption og ernæringsmangel, især i lyset af en formodet rolle for D-vitamin i T1DM.

Standarden for behandling af type 1-diabetes omfatter kvartalsvise møder med et diabetesteam, herunder læger, sygeplejersker, diætister, sammen med kvartalsvis vurdering af glukoseprofil, glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) og passende insulinbehandlingsregimer med justeringer efter behov.

Studiefagene vil blive opdelt i to grupper som følger:

Studiegruppe A forsøgspersoner vil modtage standard T1DM basal bolus insulin regimer vejledt af læger, sygeplejersker og en ernæringskonsultation for at sikre tilstrækkelig viden om diabetes diætanbefalinger og kulhydratbaseret insulindosering. Derudover vil forsøgspersoner modtage instruktioner om at indtage en "glutenfri" diæt (f.eks. erstatte hvidt brød og kartofler med ris, glutenfrit brød og andre fødevarer). Gruppe A vil også blive opfordret til at øge indtagelsestiden for hvert måltid og til at reducere mængden af ​​måltider, herunder mængden af ​​væsker (dvs. et forsøgsperson kan spise den samme mængde mad som ønsket, men i mindre, hyppigere måltider).

Undersøgelsesgruppe B vil modtage standard T1DM basal bolus insulin regime retningslinjer af de samme læger, sygeplejersker og ernæringseksperter, men vil blive givet de normale måltidsanbefalinger for forsøgspersoner med T1DM uden glutenindtag eller volumenbegrænsninger. Daglige anbefalinger for kalorier og kulhydrater vil blive skræddersyet til alder og vil ikke være forskellige mellem de to undersøgelsesgrupper.

Forsøgspersoner, der viser stærke serologiske tegn på glutenoverfølsomhed, vil blive udelukket fra de to hovedundersøgelsesgrupper og startes på en glutenfri diæt. Deres data vil blive sporet retrospektivt for eventuelle signifikante udfaldsforskelle, som kan tilskrives allerede eksisterende glutenoverfølsomhed alene.

Tarmbakterier vil blive undersøgt på hvert vurderingstidspunkt via afføringsprøver i begge undersøgelsesgrupper.

Glykosyleret hæmoglobin A1C (HbA1C) vil blive målt ved diagnose og hver tredje måned sammen med en diætistvurdering for at sikre overholdelse af udpegede diætanvisninger.

Blandet måltidstolerancetest for basale og stimulerede C-peptidmålinger vil blive udført ved tilmelding og 6 måneder og et år efter tilmelding. Topniveauer og arealer under kurven for stimuleret C-peptid vil blive sammenlignet mellem interventions- og kontrolgruppen.

Hvert vurderingstidspunkt vil omfatte afføringsprøver til karakterisering af tarmens bakterieflora over tid. Afføringstest på hvert tidspunkt vil omfatte regelmæssig identifikation af bakteriestammer samt genomisk vurdering.