Efectos de la dieta sin gluten en la diabetes mellitus tipo 1 en niños

Estrategia de investigación A. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

El aumento continuo de la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) a nivel mundial no se ha visto acompañado por esfuerzos exitosos para la prevención o la mejora de la enfermedad. Además, existe una gran brecha en nuestra comprensión del entorno gastrointestinal adyacente en el que se produce el proceso de destrucción de los islotes pancreáticos y conduce a la dependencia de la insulina en la DM1. El mayor aumento en la incidencia de diabetes tipo 1 durante la última década se ha producido en niños menores de 5 años, un grupo particularmente susceptible a la morbilidad y mortalidad relacionadas con la diabetes. Las metodologías invasivas a través de pinchazos en los dedos para el control de la glucosa y la inyección subcutánea de insulina siguen siendo el estándar de atención requerido para la supervivencia del paciente. Se han realizado muchos estudios de intervención basados ​​en un conocimiento insuficientemente fundamentado de los mecanismos (que se supone que son exclusivamente autoinmunes) que causan la destrucción permanente de las células beta en la diabetes tipo 1. Casi todos los ensayos de intervención en diabetes tipo 1 de nueva aparición muestran solo una mejora transitoria de la producción de insulina (hasta 6 meses) con una disminución posterior a niveles similares a los de los brazos de control. Además, existen argumentos y datos científicos que sugieren que pueden estar implicados mecanismos patogénicos no autoinmunes, quizás en una afección más tóxica y generalizada del páncreas. La evidencia reciente de que las células beta continúan regenerándose en el páncreas de pacientes con diabetes tipo 1 de larga data ofrece la esperanza de que el proceso de la enfermedad que conduce a la dependencia de la insulina pueda revertirse si la destrucción de los islotes se detiene en un período crítico de tiempo.

El vínculo entre la diabetes tipo 1 y el microbioma intestinal se está explorando activamente. La evidencia emergente sugiere un papel del microbioma intestinal en la destrucción y protección de los islotes en modelos experimentales propensos a la diabetes tipo 1. Además, la diabetes tipo 1 se previno en modelos murinos genéticamente establecidos de la enfermedad cuando estos animales se restringieron a una dieta sin gluten. La hipótesis específica abordada en esta solicitud es que una dieta sin gluten introducida poco después del diagnóstico puede revertir o detener la progresión de la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes. Nuestro mecanismo propuesto es que una dieta sin gluten preserva la producción de insulina endógena mediante la alteración de la microbiota intestinal hacia cepas que son inherentemente menos tóxicas para los islotes. El estudio está diseñado para una evaluación integral del papel de una dieta sin gluten en niños con DM1. Un objetivo específico es reducir o modificar la microbiota intestinal de los pacientes en las primeras etapas del proceso de la enfermedad como un medio posible para detener la destrucción de los islotes. Los objetivos medibles específicos de la solicitud actual describen un enfoque innovador para comenzar la identificación de los efectos protectores de las células beta de cambios específicos en la flora intestinal que pueden desarrollarse terapéuticamente para mejorar la diabetes tipo 1.

Objetivo específico 1: Determinar el efecto de una dieta sin gluten sobre la secreción de insulina endógena y la morfología pancreática en niños y adolescentes con diabetes tipo 1 de nueva aparición.

Objetivo Específico 2: Determinar el efecto de una dieta libre de gluten en la flora intestinal de pacientes con diabetes tipo 1 de nueva aparición.

Los datos resultantes permitirán determinar la relación entre la flora intestinal y la función de las células beta en pacientes con diabetes de inicio reciente.

En conjunto, los estudios propuestos son innovadores para la DT1 de inicio reciente en niños. Una gran población de estos pacientes actualmente recibe atención en las Clínicas de Diabetes Pediátrica de la Universidad de Loma Linda (LLU), que actualmente brindan atención a aproximadamente 2000 pacientes con DM1. En promedio, de tres a cinco pacientes con T1DM de inicio reciente son diagnosticados en LLU Children's Hospital cada semana. Esta propuesta es coherente con el tema de investigación de la universidad que se centra en la dieta y la salud, y está muy en línea con la misión de 'Totalidad' de la institución. En colaboración con el nuevo Centro Genómico de LLU, tenemos una oportunidad única de evaluar un mecanismo novedoso de T1DM. En el futuro, esto puede conducir a un programa de investigación sostenido sobre la dieta como terapia para la diabetes tipo 1, permitir que nuestro sitio diseñe y sea pionero en ensayos multicéntricos en este campo y optimice nuestras posibilidades de atraer generosos fondos externos.

Los datos preliminares de este estudio formarán la base para una aplicación RO1.

B. Significado La diabetes mellitus tipo 1 es la enfermedad metabólica más común de la infancia. Cada año, aproximadamente veinte mil niños son diagnosticados con diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) solo en los Estados Unidos según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La incidencia de DM1 sigue aumentando en todo el mundo. El mayor aumento en la incidencia global de DM1 en las últimas dos décadas se ha producido en niños menores de 5 años, un grupo particularmente susceptible a la morbilidad y mortalidad relacionadas con la diabetes. Como una de las enfermedades crónicas más comunes en los niños, la DM1 ha sido ampliamente estudiada y se concluyó que es una consecuencia de la destrucción autoinmune de las células beta de los islotes pancreáticos productoras de insulina en individuos genéticamente susceptibles. A pesar de la creciente prevalencia de la diabetes tipo 2, la DM1 sigue siendo la forma más común de diabetes en la infancia y representa aproximadamente dos tercios de los nuevos diagnósticos de diabetes en pacientes menores de 19 años en los Estados Unidos. Las complicaciones agudas de la DM1 incluyen hipoglucemia, cetoacidosis y psicopatología grave, todas las cuales son potencialmente mortales. Los orígenes de las complicaciones a largo plazo profundamente incapacitantes, como la ceguera, la insuficiencia renal y las amputaciones, pueden eliminarse significativamente si se mantiene el control de la glucemia desde el inicio de la enfermedad.

Está surgiendo una gran cantidad de datos sobre el papel del microbioma intestinal en la salud y la enfermedad. Estudios recientes han proporcionado alguna evidencia del papel de la modulación estructural de la microbiota intestinal en la patogénesis de la diabetes tipo 2, el tipo de diabetes que es más común en adultos. Se ha observado evidencia similar en otros trastornos como la obesidad y las enfermedades cardiovasculares. Estos estudios han sugerido que la alteración en la composición de la microbiota intestinal puede estar relacionada con el desarrollo de varias enfermedades, pero esto aún no está claramente implicado en pacientes con diabetes tipo 1.

Más recientemente, se prestó especial atención al papel de las bacterias intestinales en la destrucción frente a la protección de los islotes pancreáticos. Esto se estudió por primera vez en modelos experimentales propensos a T1DM. Dado que se identificó una proteína relacionada con la diabetes tipo 1 en el trigo, los modelos murinos de T1DM mostraron una reducción en los subconjuntos de células asociadas con la diabetes cuando se sometieron a una dieta sin trigo. Además, la diabetes tipo 1 se previno en modelos murinos genéticamente establecidos de la enfermedad cuando se restringieron a una dieta sin gluten.

En los niños pequeños que son genéticamente susceptibles a la DM1, las bacterias intestinales fueron notablemente menos diversas y menos estables en el grupo que progresó para desarrollar autoinmunidad a la diabetes tipo 1. Son de interés los informes de una mayor incidencia de diabetes tipo 1 en niños que, en una revisión retrospectiva, habían recibido terapia con inhibidores de la bomba de protones (NIH, comunicación personal). Además, hay un informe publicado sobre la remisión de la DM1 en un niño de 6 años que se mantuvo siguiendo estrictamente una dieta sin gluten sin ninguna terapia con insulina. Esto desencadenó un estudio piloto multicéntrico que se está llevando a cabo actualmente en el norte de Europa con datos preliminares que sugieren que una dieta sin gluten puede preservar la secreción de insulina en adultos con diabetes tipo 1. Hasta donde sabemos, ninguno de los pacientes mantenidos con una dieta sin gluten se ha sometido a estudios del microbioma intestinal hasta la fecha.

En LLU, tres años después del diagnóstico de diabetes tipo 1, un paciente de 17 años de edad en las clínicas de diabetes pediátrica de la Universidad de Loma Linda ha mantenido un control glucémico excelente a pesar de los requisitos inusualmente bajos de insulina (la llamada fase de luna de miel prolongada) siguiendo una dieta sin gluten . Otros dos pacientes en LLU, de 3 y 4 años de edad, experimentaron una disminución significativa en los requisitos de insulina (a dosis de luna de miel, es decir, insulina diaria total inferior a 0,5 unidades por kg), lo que requirió la interrupción de una bomba de insulina en un caso, después de seis meses de una dieta sin gluten.

En conjunto, los datos y casos anteriores nos sugirieron que alterar la microbiota intestinal al inicio de la enfermedad a través de una dieta sin gluten puede preservar significativamente la producción endógena de insulina, minimizando así la necesidad de inyecciones de insulina y optimizando la salud a largo plazo en pacientes con Diabetes tipo 1.

El acceso a una gran población de pacientes con DM1 en las clínicas y el hospital infantil de la Universidad de Loma Linda ofrece una oportunidad única para la exploración de este nuevo enfoque dietético que puede contribuir a inclinar la balanza dentro del páncreas hacia la función y la regeneración de los islotes. Cuando se optimice, allanará el camino para que los pacientes con DM1 logren la independencia de la insulina.

C. Innovación Esta propuesta desafía el mecanismo autoinmune tradicional y ampliamente aceptado para el desarrollo de T1DM, y se suma a nuestros datos anteriores sobre el papel de los factores ambientales tóxicos directos en el desarrollo de T1DM en niños. En un gran estudio de casos y controles, describimos previamente una nueva asociación significativa entre la diabetes tipo 1 y la exposición acumulada al ozono ambiental desde el nacimiento hasta el momento del diagnóstico. Además, ya hemos demostrado que los pacientes menores de 5 años, el grupo con el mayor aumento en la incidencia a nivel mundial, con frecuencia carecen de evidencia de marcadores autoinmunes de diabetes tipo 1 conocidos. Además, la rápida tasa de aumento de la incidencia y la disminución de la edad de la DM1 sugiere que los elementos tóxicos agresivos, en lugar de un proceso autoinmune lento, juegan un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad en los niños.

El proyecto presenta una nueva etiología potencial para la diabetes tipo 1 en humanos: la hipótesis bacteriana. Aquí, investigamos un enfoque novedoso, extraordinariamente seguro y potencialmente curativo para la DM1, que consiste simplemente en una modificación dietética para cambiar la microbiota intestinal hacia un entorno más permisivo para la secreción de insulina. La mayoría de los ensayos de intervención en la DT1 de inicio reciente han tenido un diseño abierto y, en muchos ensayos, los efectos secundarios del agente en investigación permitieron que los sujetos participantes supieran si recibieron o no el fármaco activo. Por lo tanto, la interpretación de los resultados de la mayoría de los estudios de intervención hasta la fecha no puede considerarse precisa debido a un probable efecto placebo. El diseño del estudio actual incorpora el efecto placebo tanto en sujetos de estudio como de control. Hasta donde sabemos, este es el primer ensayo aleatorizado controlado con placebo que prueba el efecto de la modificación de la dieta en la flora intestinal y el control glucémico de niños con diabetes tipo 1 recién diagnosticada.

D. Enfoque

Este es un ensayo clínico controlado aleatorizado que prueba el efecto de alterar las bacterias intestinales a través de una dieta sin gluten en el ritmo y la gravedad de la destrucción de los islotes en la DM1 dentro de los seis meses posteriores al diagnóstico. El proyecto implica modificar el contenido de las comidas, la frecuencia y la tasa de consumo, y evaluar la flora intestinal bacteriana y la producción de insulina endógena hasta un año después de la inscripción. La propuesta actual se basa en nuestro nivel actual de conocimiento del proceso de la enfermedad T1DM, las advertencias en los estudios de intervención actuales y la conveniencia de intervenciones con efectos secundarios mínimos en los niños.

El objetivo de la propuesta actual es cambiar la flora intestinal para reducir el escape bacteriano en el estómago y el duodeno de una manera que pueda tener efectos directos de desintoxicación en el páncreas adyacente y las células de los islotes que producen insulina. La propuesta prueba el efecto de eliminar el gluten de la dieta sobre la reducción o el cambio de la flora intestinal de manera que favorezca la secreción de insulina por parte de las células beta. Como la cantidad de bacterias que ingresan al duodeno depende en gran medida del tipo de alimento, así como del volumen de cada comida, el beneficio establecido de comer comidas pequeñas y frecuentes puede resultar particularmente útil en pacientes con DM tipo 1. Es probable que la intervención dietética propuesta influya sustancialmente en la flora bacteriana del duodeno sin infligir ningún daño significativo a la salud, el crecimiento o el desarrollo de los niños.

D1. Objetivo Específico 1: Determinar el efecto de una dieta sin gluten sobre la secreción endógena de insulina en niños y adolescentes con diabetes tipo 1 de nueva aparición.

Reclutamiento de sujetos y tamaño de la muestra. Los sujetos diagnosticados con diabetes tipo 1 serán reclutados de los hospitales y clínicas infantiles de LLU dentro de los primeros seis meses del diagnóstico. Los sujetos participantes serán asignados al azar a uno de los dos grupos de estudio, cada uno compuesto por 25 a 30 sujetos para proporcionar un poder del 80 % para detectar una diferencia significativa en la producción de insulina endógena (área bajo la curva de péptido C en una prueba de tolerancia a comidas mixtas).

Criterios de inclusión: Edades: 1-17 años; diagnóstico de diabetes tipo 1 dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción; padre o tutor dispuesto a firmar un consentimiento informado para cumplir con el tratamiento de insulina basal en bolo, así como con los procedimientos del estudio y las pautas dietéticas.

Criterios de exclusión: Diabetes diagnosticada antes de un año de edad; pacientes con malabsorción conocida o desnutrición; Valor de HbA1C de hemoglobina glicosilada superior al 9% a los tres meses después del diagnóstico (una pantalla general para el incumplimiento de las pautas de tratamiento).

Los puntos de tiempo de evaluación del estudio son: inscripción, 3 meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses.

Los únicos procedimientos que se realizarán más allá del alcance de la atención de rutina para la diabetes tipo 1 son: recolección de muestras de heces en el momento de la inscripción ya los 3, 6, 9 y 12 meses; y pruebas de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) en el momento de la inscripción ya los 6 y 12 meses. MMTT es una herramienta de investigación estándar para evaluar la reserva funcional de los islotes midiendo la glucosa en sangre basal y estimulada y el péptido C en intervalos de 30 minutos durante dos horas antes (tiempo cero) y después de una fórmula estándar alta en calorías.

En el momento del diagnóstico, todos los sujetos se someterán a pruebas de laboratorio de protocolo de diabetes institucional de rutina que incluyen anticuerpos autoinmunes contra la diabetes: ácido glutámico descarboxilasa, anticuerpos contra células de los islotes, autoanticuerpos contra la insulina, anticuerpos contra el transportador de zinc 8, así como anticuerpos contra la tiroides y la celiaquía. También se medirá un perfil de lípidos en ayunas y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la evaluación inicial. El nivel de 25 hidroxivitamina D se medirá al inicio del estudio para detectar malabsorción y deficiencia nutricional, particularmente en vista de la sospecha de un papel de la vitamina D en la DM1.

El estándar de atención para la diabetes tipo 1 incluye encuentros trimestrales con un equipo de diabetes que incluye médicos, enfermeras, dietistas, junto con una evaluación trimestral del perfil de glucosa, hemoglobina glicosilada (HbA1C) y la idoneidad de los regímenes de tratamiento con insulina con ajustes según sea necesario.

Los sujetos de estudio se dividirán en dos grupos de la siguiente manera:

Los sujetos del grupo de estudio A recibirán regímenes estándar de insulina en bolo basal con DT1 guiados por médicos, enfermeras y una consulta nutricional para garantizar un conocimiento adecuado de las recomendaciones dietéticas para la diabetes y la dosificación de insulina basada en carbohidratos. Además, los sujetos recibirán instrucciones para consumir una dieta "sin gluten" (p. sustituir el pan blanco y las patatas por arroz, pan sin gluten y otros alimentos). También se alentará al grupo A a aumentar el tiempo de consumo de cada comida y a reducir el volumen de comidas, incluido el volumen de líquidos (es decir, un sujeto puede comer el mismo volumen de alimentos deseado pero en comidas más pequeñas y frecuentes).

El grupo de estudio B recibirá las pautas estándar del régimen de insulina en bolo basal para la diabetes tipo 1 por parte de los mismos médicos, enfermeras y nutricionistas, pero recibirá las recomendaciones de comidas normales para los sujetos con diabetes tipo 1 sin ninguna ingesta de gluten o restricciones de volumen. Las recomendaciones diarias de calorías y carbohidratos se adaptarán a la edad y no serán diferentes entre los dos grupos de estudio.

Los sujetos que muestren una fuerte evidencia serológica de hipersensibilidad al gluten serán excluidos de los dos grupos de estudio principales y comenzarán con una dieta sin gluten. Se realizará un seguimiento retrospectivo de sus datos en busca de diferencias significativas en los resultados que puedan atribuirse únicamente a la hipersensibilidad al gluten preexistente.

Las bacterias intestinales se estudiarán en cada punto de tiempo de evaluación a través de muestras de heces en ambos grupos de estudio.

La hemoglobina glicosilada A1C (HbA1C) se medirá en el momento del diagnóstico y cada tres meses junto con la evaluación de un dietista para garantizar el cumplimiento de las instrucciones dietéticas designadas.

Se realizarán pruebas de tolerancia a comidas mixtas para mediciones de péptido C basal y estimulado en el momento de la inscripción y a los 6 meses y un año después de la inscripción. Los niveles máximos y las áreas bajo la curva del péptido C estimulado se compararán entre el grupo de intervención y el de control.

Cada punto de tiempo de evaluación incluirá el muestreo de heces para la caracterización de la flora bacteriana del intestino a lo largo del tiempo. Las pruebas de heces en cada momento incluirán la identificación periódica de cepas bacterianas, así como la evaluación genómica.