Effecten van glutenvrij dieet op diabetes mellitus type 1 bij kinderen

Onderzoeksstrategie A. SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN

De aanhoudende stijging van de incidentie van type 1 diabetes mellitus (T1DM) wereldwijd is niet geëvenaard door succesvolle inspanningen voor preventie of verbetering van de ziekte. Bovendien bestaat er een enorme kloof in ons begrip van het aangrenzende gastro-intestinale milieu waarin het destructieve proces van de pancreaseilandjes plaatsvindt en leidt tot insulineafhankelijkheid bij T1DM. De grootste toename van de incidentie van type 1-diabetes in het afgelopen decennium is opgetreden bij kinderen jonger dan 5 jaar, een groep die bijzonder gevoelig is voor aan diabetes gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Invasieve methodologieën via vingerprikken voor glucosemonitoring en subcutane insuline-injectie blijven de zorgstandaard die nodig is om de patiënt te laten overleven. Veel interventiestudies zijn uitgevoerd op basis van onvoldoende onderbouwde kennis van de mechanismen (vermoedelijk uitsluitend auto-immuun) die permanente bètacelvernietiging veroorzaken bij diabetes type 1. Bijna alle interventieonderzoeken bij nieuw ontstane type 1-diabetes laten slechts een voorbijgaande verbetering van de insulineproductie zien (tot 6 maanden) met daaropvolgende afname tot niveaus die vergelijkbaar zijn met de controle-armen. Bovendien zijn er wetenschappelijke argumenten en gegevens die suggereren dat niet-auto-immuunpathogene mechanismen betrokken kunnen zijn, misschien bij een meer toxische en algemene aandoening van de pancreas. Recent bewijs dat beta-cellen blijven regenereren in de alvleesklier van patiënten met langdurige diabetes type 1, biedt hoop dat het ziekteproces dat leidt tot insulineafhankelijkheid kan worden teruggedraaid als de vernietiging van de eilandjes op een kritiek moment wordt gestopt.

Het verband tussen diabetes type 1 en het darmmicrobioom wordt actief onderzocht. Opkomend bewijs suggereert een rol van het darmmicrobioom bij de vernietiging en bescherming van eilandjes in type 1 diabetesgevoelige experimentele modellen. Bovendien werd diabetes type 1 voorkomen in genetisch vastgestelde muriene modellen van de ziekte wanneer deze dieren beperkt waren tot een glutenvrij dieet. De specifieke hypothese die in deze aanvraag aan bod komt, is dat een glutenvrij dieet dat kort na de diagnose wordt geïntroduceerd, de progressie van diabetes type 1 bij kinderen en adolescenten kan omkeren of stoppen. Ons voorgestelde mechanisme is dat een glutenvrij dieet de endogene insulineproductie behoudt door de darmmicrobiota te veranderen in stammen die inherent minder giftig zijn voor eilandjes. De studie is opgezet voor een uitgebreide beoordeling van de rol van een glutenvrij dieet bij kinderen met T1DM. Een specifiek doel is om de darmmicrobiota van patiënten vroeg in het ziekteproces te verminderen of aan te passen als een mogelijke manier om de vernietiging van eilandjes te stoppen. De specifieke meetbare doelen van de huidige aanvraag schetsen een innovatieve benadering om te beginnen met de identificatie van bètacelbeschermende effecten van specifieke veranderingen in de darmflora die therapeutisch kunnen worden ontwikkeld om diabetes type 1 te verbeteren.

Specifiek doel 1: Het bepalen van het effect van een glutenvrij dieet op de endogene insulinesecretie en pancreasmorfologie bij kinderen en adolescenten met nieuw ontstane diabetes type 1.

Specifiek doel 2: Het effect bepalen van een glutenvrij dieet op de darmflora van patiënten met nieuw ontstane diabetes type 1.

De resulterende gegevens zullen het mogelijk maken de relatie tussen de darmflora en de bètacelfunctie te bepalen bij patiënten met beginnende diabetes.

Gezamenlijk zijn de voorgestelde studies innovatief voor nieuw ontstane T1DM bij kinderen. Een grote populatie van deze patiënten ontvangt momenteel zorg in de pediatrische diabetesklinieken van Loma Linda University (LLU), die momenteel zorg verlenen aan ongeveer 2000 patiënten met T1DM. Gemiddeld worden er wekelijks drie tot vijf patiënten met nieuw ontstane T1DM gediagnosticeerd in het LLU Kinderziekenhuis. Dit voorstel sluit aan bij het onderzoeksthema van de universiteit dat gericht is op voeding en gezondheid, en sluit goed aan bij de missie 'Heelheid' van de instelling. In samenwerking met het nieuwe Genomic Center van LLU hebben we een unieke kans om een ​​nieuw mechanisme van T1DM te evalueren. In de toekomst kan dit leiden tot een duurzaam onderzoeksprogramma naar voeding als therapie voor diabetes type 1, onze site in staat stellen om multicenter-onderzoeken op dit gebied te ontwerpen en uit te voeren, en onze kansen om genereuze extramurale financiering aan te trekken, te optimaliseren.

De voorlopige gegevens uit dit onderzoek vormen de basis voor een RO1-aanvraag.

B. Betekenis Diabetes mellitus type 1 is de meest voorkomende stofwisselingsziekte in de kindertijd. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention krijgen alleen al in de Verenigde Staten jaarlijks ongeveer twintigduizend kinderen de diagnose diabetes mellitus type 1 (T1DM). De incidentie van T1DM blijft wereldwijd toenemen. De grootste toename van de wereldwijde incidentie van T1DM in de afgelopen twee decennia is opgetreden bij kinderen jonger dan 5 jaar, een groep die bijzonder vatbaar is voor diabetesgerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Als een van de meest voorkomende chronische ziekten bij kinderen is T1DM uitgebreid bestudeerd en werd geconcludeerd dat het een gevolg is van auto-immuunvernietiging van de insulineproducerende bètacellen van de pancreaseilandjes bij genetisch gevoelige individuen. Ondanks de toenemende prevalentie van diabetes type 2, blijft T1DM de meest voorkomende vorm van diabetes bij kinderen, goed voor ongeveer twee derde van de nieuwe diagnoses van diabetes bij patiënten jonger dan 19 jaar in de Verenigde Staten. De acute complicaties van T1DM zijn onder meer hypoglykemie, ketoacidose en ernstige psychopathologie, die allemaal potentieel fataal zijn. De oorsprong van ernstig invaliderende complicaties op de lange termijn, zoals blindheid, nierfalen en amputaties, kan aanzienlijk worden uitgewist als de bloedglucoseregulatie vroeg bij het begin van de ziekte wordt gehandhaafd.

Er komt een grote hoeveelheid gegevens naar voren over de rol van het darmmicrobioom bij gezondheid en ziekte. Recente studies hebben enig bewijs geleverd voor een rol voor structurele modulatie van darmmicrobiota bij de pathogenese van diabetes type 2, het type diabetes dat vaker voorkomt bij volwassenen. Vergelijkbaar bewijs is waargenomen bij andere aandoeningen zoals obesitas en hart- en vaatziekten. Deze studies hebben gesuggereerd dat verandering in de samenstelling van de darmmicrobiota in verband kan worden gebracht met de ontwikkeling van verschillende ziekten, maar dit is nog niet duidelijk betrokken bij patiënten met diabetes type 1.

Meer recentelijk werd speciale aandacht besteed aan de rol van darmbacteriën bij de vernietiging versus bescherming van pancreaseilandjes. Dit is voor het eerst bestudeerd in T1DM-gevoelige experimentele modellen. Aangezien een type 1-diabetesgerelateerd eiwit werd geïdentificeerd in tarwe, toonden T1DM-muizenmodellen een vermindering van diabetes-geassocieerde celsubsets wanneer ze op een tarwevrij dieet werden gezet. Bovendien werd diabetes type 1 voorkomen in genetisch vastgestelde muizenmodellen van de ziekte wanneer ze beperkt waren tot een glutenvrij dieet.

Bij jonge kinderen die genetisch vatbaar zijn voor T1DM, waren de darmbacteriën opmerkelijk minder divers en minder stabiel in de groep die doorging met het ontwikkelen van type 1 diabetes auto-immuniteit. Van belang zijn meldingen van verhoogde incidentie van diabetes type 1 bij kinderen die, bij retrospectieve beoordeling, protonpompremmertherapie hadden gekregen (NIH, persoonlijke mededeling). Daarnaast is er een gepubliceerd rapport van remissie van T1DM bij een 6-jarig kind dat in stand wordt gehouden door zich strikt te houden aan een glutenvrij dieet zonder enige insulinetherapie. Dit leidde tot een multicenter pilootstudie die momenteel plaatsvindt in Noord-Europa met voorlopige gegevens die suggereren dat een glutenvrij dieet de insulinesecretie bij volwassenen met diabetes type 1 kan behouden. Voor zover wij weten, heeft geen van de patiënten die een glutenvrij dieet volgen tot nu toe studies van het darmmicrobioom ondergaan.

Bij LLU, drie jaar na de diagnose van diabetes type 1, heeft een 17-jarige patiënt van de kinderdiabetesklinieken van Loma Linda University een uitstekende glykemische controle behouden ondanks ongewoon lage insulinebehoeften (een zogenaamde verlengde wittebroodswekenfase) door vast te houden aan een glutenvrij dieet . Twee andere patiënten van LLU, in de leeftijd van 3 en 4 jaar, ervoeren een significante afname van de insulinebehoefte (naar dosissen op huwelijksreis, d.w.z. totale dagelijkse insuline minder dan 0,5 eenheden per kg), waardoor in één geval het gebruik van een insulinepomp moest worden gestaakt, na zes maanden van een glutenvrij dieet.

Alles bij elkaar genomen suggereerden de bovenstaande gegevens en casussen ons dat het veranderen van de darmmicrobiota bij het begin van de ziekte via een glutenvrij dieet de endogene insulineproductie aanzienlijk kan behouden, waardoor de behoefte aan insuline-injecties tot een minimum wordt beperkt en de gezondheid op lange termijn wordt geoptimaliseerd bij patiënten met diabetes type 1.

Toegang tot een grote T1DM-patiëntenpopulatie in het Loma Linda University Children's Hospital en klinieken biedt een unieke gelegenheid voor het verkennen van deze nieuwe voedingsbenadering die kan bijdragen aan het doorslaan van de balans in de alvleesklier naar eilandjesfunctie en regeneratie. Indien geoptimaliseerd, zal dit de weg vrijmaken voor patiënten met T1DM om insuline-onafhankelijkheid te bereiken.

C. Innovatie Dit voorstel daagt het traditionele en algemeen aanvaarde auto-immuunmechanisme voor de ontwikkeling van T1DM uit, en draagt ​​bij aan onze eerdere gegevens over de rol van directe toxische omgevingsfactoren bij de ontwikkeling van T1DM bij kinderen. In een grote case-control studie hebben we eerder een nieuwe significante associatie beschreven tussen diabetes type 1 en cumulatieve blootstelling aan ozon in de omgeving, geboorte tot het moment van diagnose. Bovendien hebben we al aangetoond dat patiënten jonger dan 5 jaar, de groep met de grootste toename in incidentie wereldwijd, vaak geen bewijs hebben van bekende type 1 diabetes auto-immuunmarkers. Bovendien suggereert de snelle toename in incidentie en afname in leeftijd van T1DM dat agressieve toxische elementen in plaats van een langzaam auto-immuunproces een cruciale rol spelen in de pathogenese van de ziekte bij kinderen.

Het project introduceert een nieuwe mogelijke etiologie voor diabetes type 1 bij de mens: de bacteriële hypothese. Hier onderzoeken we een nieuwe, buitengewoon veilige en potentieel curatieve benadering van T1DM, bestaande uit louter aanpassing van het dieet om de darmmicrobiota te veranderen in een meer tolerant milieu voor insulinesecretie. De meeste interventieonderzoeken bij nieuw ontstane T1DM hadden een open ontwerp en in veel onderzoeken konden de deelnemende proefpersonen door de bijwerkingen van het onderzoeksmiddel weten of ze al dan niet een actief geneesmiddel kregen. De interpretatie van de resultaten van de meeste interventiestudies tot nu toe kan dus niet als nauwkeurig worden beschouwd gezien het waarschijnlijke placebo-effect. Het huidige onderzoeksontwerp omvat het placebo-effect bij zowel studie- als controlepersonen. Voor zover wij weten, is dit de eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie waarin het effect van dieetaanpassingen op de darmflora en de glykemische controle van kinderen met nieuw gediagnosticeerde diabetes type 1 wordt getest.

D. Aanpak

Dit is een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie die het effect test van het veranderen van darmbacteriën via een glutenvrij dieet op het tempo en de ernst van de vernietiging van eilandjes bij T1DM binnen zes maanden na de diagnose. Het project omvat het aanpassen van de maaltijdinhoud, frequentie en snelheid van consumptie, en het beoordelen van de bacteriële darmflora en endogene insulineproductie tot een jaar na inschrijving. Het huidige voorstel is gebaseerd op ons huidige kennisniveau van het T1DM-ziekteproces, kanttekeningen bij huidige interventiestudies en de wenselijkheid van interventies met minimale bijwerkingen bij kinderen.

Het doel van het huidige voorstel is om de darmflora te veranderen om de ontsnapping van bacteriën in de maag en de twaalfvingerige darm te verminderen op een manier die directe ontgiftingseffecten kan hebben op de aangrenzende alvleesklier en de insulineproducerende eilandcellen. Het voorstel test het effect van het elimineren van gluten uit het dieet op het verminderen of veranderen van de darmflora op een manier die bevorderlijk is voor de insulinesecretie door bètacellen. Aangezien de hoeveelheid bacteriën die de twaalfvingerige darm binnendringt extreem afhankelijk is van het soort voedsel, evenals van het volume van elke maaltijd, kan het bewezen voordeel van het eten van kleine, frequente maaltijden bijzonder nuttig blijken te zijn bij patiënten met diabetes type 1. De voorgestelde dieetinterventie zal waarschijnlijk de bacteriële flora in de twaalfvingerige darm aanzienlijk beïnvloeden zonder significante schade toe te brengen aan de gezondheid, groei of ontwikkeling van kinderen.

D1. Specifiek doel 1: het effect bepalen van een glutenvrij dieet op de endogene insulinesecretie bij kinderen en adolescenten met nieuw ontstane diabetes type 1.

Onderwerp Werving en steekproefomvang. Onderwerpen met de diagnose diabetes type 1 zullen binnen de eerste zes maanden na de diagnose worden gerekruteerd uit LLU-kinderziekenhuizen en -klinieken. Deelnemende proefpersonen worden gerandomiseerd in een van twee onderzoeksgroepen, elk bestaande uit 25 tot 30 proefpersonen om 80% vermogen te leveren om een ​​significant verschil in endogene insulineproductie te detecteren (gebied onder de C-peptide-curve in een tolerantietest voor gemengde maaltijden).

Inclusiecriteria: Leeftijden: 1-17 jaar; diagnose van diabetes type 1 binnen 6 maanden na inschrijving; ouder of voogd die bereid is geïnformeerde toestemming te ondertekenen om te voldoen aan de behandeling met basale bolusinsuline, evenals aan studieprocedures en dieetrichtlijnen.

Uitsluitingscriteria: Diabetes gediagnosticeerd onder de leeftijd van één jaar; patiënten met bekende malabsorptie of ondervoeding; geglycosyleerde hemoglobine HbA1C-waarde van meer dan 9% drie maanden na diagnose (een algemene screening op niet-naleving van behandelrichtlijnen).

Studiebeoordelingstijdstippen zijn: inschrijving, 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden en 12 maanden.

De enige procedures die buiten het bereik van de routinematige zorg voor type 1-diabetes vallen, zijn: afname van ontlastingsmonsters bij inschrijving en na 3, 6, 9 en 12 maanden; en gemengde maaltijdtolerantietests (MMTT) bij inschrijving en na 6 en 12 maanden. MMTT is een standaard onderzoeksinstrument om de functionele reserve van eilandjes te beoordelen door basale en gestimuleerde bloedglucose en C-peptide te meten met tussenpozen van 30 minuten gedurende twee uur vóór (tijd nul) en na een standaard hoogcalorische formule.

Bij de diagnose ondergaan alle proefpersonen routinematige laboratoriumtests voor het diabetesprotocol, waaronder diabetes auto-immuunantilichamen: glutaminezuurdecarboxylase, eilandcelantilichamen, insuline auto-antilichamen, zinktransporter 8-antilichamen, evenals schildklier- en coeliakie-antilichamen. Bij de eerste evaluatie zullen ook een nuchter lipidenpanel en schildklierstimulerend hormoon (TSH) worden gemeten. Het niveau van 25-hydroxyvitamine D zal bij baseline worden gemeten om te screenen op malabsorptie en voedingsdeficiëntie, met name met het oog op een vermoedelijke rol van vitamine D bij T1DM.

De standaardzorg voor diabetes type 1 omvat driemaandelijkse ontmoetingen met een diabetesteam, waaronder artsen, verpleegkundigen, diëtisten, samen met driemaandelijkse beoordeling van het glucoseprofiel, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) en geschiktheid van insulinebehandelingsregimes met aanpassingen indien nodig.

Studieonderwerpen worden als volgt in twee groepen verdeeld:

Proefpersonen van studiegroep A krijgen standaard T1DM basale bolusinsulineregimes onder begeleiding van artsen, verpleegkundigen en een voedingsadvies om te zorgen voor voldoende kennis van diabetesdieetaanbevelingen en insulinedosering op basis van koolhydraten. Bovendien zullen proefpersonen instructies krijgen om een ​​"glutenvrij" dieet te volgen (bijv. vervang wit brood en aardappelen door rijst, glutenvrij brood en ander voedsel). Groep A zal ook worden aangemoedigd om de consumptietijd van elke maaltijd te verlengen en het volume van de maaltijden te verminderen, inclusief het volume van de vloeistoffen (d.w.z. een proefpersoon kan hetzelfde volume van het gewenste voedsel eten, maar in kleinere, frequentere maaltijden).

Studiegroep B krijgt standaard T1DM-richtlijnen voor basale bolusinsulineregimes van dezelfde artsen, verpleegkundigen en voedingsdeskundige, maar krijgt de normale maaltijdaanbevelingen voor proefpersonen met T1DM zonder enige gluteninname of volumebeperkingen. De dagelijkse aanbevelingen voor calorieën en koolhydraten zullen worden afgestemd op de leeftijd en zullen niet verschillen tussen de twee onderzoeksgroepen.

Proefpersonen die sterk serologisch bewijs van glutenovergevoeligheid vertonen, worden uitgesloten van de twee hoofdonderzoeksgroepen en beginnen met een glutenvrij dieet. Hun gegevens zullen achteraf worden gevolgd voor eventuele significante uitkomstverschillen die alleen kunnen worden toegeschreven aan reeds bestaande glutenovergevoeligheid.

Darmbacteriën zullen op elk beoordelingstijdstip worden bestudeerd via ontlastingsmonsters in beide onderzoeksgroepen.

Geglycosyleerd hemoglobine A1C (HbA1C) zal worden gemeten bij de diagnose en elke drie maanden samen met de beoordeling door een diëtist om ervoor te zorgen dat de aangewezen dieetinstructies worden nageleefd.

Tolerantietesten voor gemengde maaltijden voor basale en gestimuleerde C-peptide-metingen zullen worden uitgevoerd bij inschrijving en 6 maanden en één jaar na inschrijving. Piekniveaus en gebieden onder de curve voor gestimuleerd C-peptide zullen worden vergeleken tussen de interventie- en controlegroep.

Elk beoordelingstijdstip omvat ontlastingsmonsters voor karakterisering van de bacteriële flora van de darm in de loop van de tijd. Het testen van ontlasting op elk tijdstip omvat regelmatige identificatie van de bacteriestam en genomische beoordeling.