A gluténmentes étrend hatása az 1-es típusú cukorbetegségre gyermekeknél

Kutatási stratégia A. KÜLÖNLEGES CÉLKITŰZÉSEK

Az 1-es típusú diabetes mellitus (T1DM) előfordulásának világszerte tapasztalható folyamatos növekedése nem párosult a betegség megelőzésére vagy enyhítésére irányuló sikeres erőfeszítésekkel. Ezen túlmenően óriási hiányosságok vannak a szomszédos gasztrointesztinális környezet megértésében, amelyben a hasnyálmirigy-szigetek pusztító folyamata megy végbe, és inzulinfüggőséghez vezet T1DM-ben. Az 1-es típusú cukorbetegség előfordulásának legnagyobb növekedése az elmúlt évtizedben az 5 év alatti gyermekek körében következett be, amely csoport különösen érzékeny a cukorbetegséggel összefüggő morbiditásra és mortalitásra. Az invazív módszerek az ujjszúráson keresztül a glükóz monitorozására és a szubkután inzulininjekcióra továbbra is a betegek túléléséhez szükséges ápolási standard. Számos intervenciós vizsgálatot végeztek az 1-es típusú cukorbetegségben tartós béta-sejt-pusztulást okozó mechanizmusok (feltehetően kizárólag autoimmun) nem megfelelően alátámasztott ismerete alapján. Az újonnan fellépő 1-es típusú cukorbetegségben végzett beavatkozások szinte mindegyike csak átmeneti javulást mutat az inzulintermelésben (legfeljebb 6 hónapig), majd ezt követően a kontroll karokhoz hasonló szintre csökken. Ezenkívül vannak tudományos érvek és adatok, amelyek arra utalnak, hogy nem autoimmun patogén mechanizmusok is szerepet játszhatnak, talán a hasnyálmirigy mérgezőbb és általánosabb betegségében. A legújabb bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a béta-sejtek továbbra is regenerálódnak a régóta fennálló 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek hasnyálmirigyében, reményt adnak arra, hogy az inzulinfüggőséghez vezető kórfolyamat megfordítható, ha a szigetek pusztulását egy kritikus időpontban leállítják.

Az 1-es típusú cukorbetegség és a bélmikrobióma közötti kapcsolatot aktívan vizsgálják. Az újonnan megjelent bizonyítékok arra utalnak, hogy az 1-es típusú cukorbetegségre hajlamos kísérleti modellekben a bélmikrobióm szerepe van a szigetek elpusztításában és védelmében. Ezenkívül az 1-es típusú cukorbetegséget megelőzték a betegség genetikailag megállapított egérmodelljeiben, amikor ezeket az állatokat gluténmentes étrendre korlátozták. Az ebben a kérelemben tárgyalt konkrét hipotézis az, hogy a diagnózis után röviddel bevezetett gluténmentes diéta visszafordíthatja vagy megállíthatja az 1-es típusú cukorbetegség progresszióját gyermekeknél és serdülőknél. Javasolt mechanizmusunk az, hogy a gluténmentes diéta megőrzi az endogén inzulintermelést azáltal, hogy megváltoztatja a bél mikrobiotáját olyan törzsek felé, amelyek eleve kevésbé toxikusak a szigetekre. A tanulmány célja a gluténmentes étrend szerepének átfogó felmérése a T1DM-ben szenvedő gyermekeknél. Konkrét cél a betegek bélmikrobiótájának csökkentése vagy módosítása a betegségi folyamat korai szakaszában, mint a szigetek pusztulásának megállításának lehetséges módja. A jelenlegi alkalmazás konkrét mérhető céljai egy innovatív megközelítést vázolnak fel a bélflóra specifikus változásai béta-sejt védő hatásainak azonosítására, amelyek terápiásan fejleszthetők az 1-es típusú cukorbetegség enyhítésére.

1. specifikus cél: Meghatározni a gluténmentes diéta hatását az endogén inzulin szekrécióra és a hasnyálmirigy morfológiájára újonnan kialakult 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében.

2. specifikus cél: Meghatározni a gluténmentes diéta hatását az újonnan kialakult 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek bélflórájára.

A kapott adatok lehetővé teszik a bélflóra és a béta-sejtek működése közötti kapcsolat meghatározását újonnan kialakuló cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Összességében a javasolt tanulmányok innovatívak a gyermekek újonnan kialakuló T1DM-ében. E betegek nagy populációja jelenleg a Loma Linda Egyetem (LLU) gyermekdiabéteszes klinikáján részesül ellátásban, amely jelenleg körülbelül 2000 T1DM-ben szenvedő beteget lát el. Az LLU Gyermekkórházban átlagosan hetente három-öt újonnan kialakuló T1DM-es beteget diagnosztizálnak. Ez a javaslat összhangban van az egyetem kutatási témájával, amely az étrendre és az egészségre összpontosít, és nagymértékben összhangban van az intézmény „egészség” küldetésével. Az LLU új Genomikus Központjával együttműködve egyedülálló lehetőségünk van a T1DM új mechanizmusának értékelésére. A jövőben ez egy tartós kutatási programhoz vezethet az 1-es típusú cukorbetegség diétájáról, lehetővé teszi oldalunknak, hogy többközpontú kísérleteket tervezzenek és úttörő szerepet töltsenek be ezen a területen, és optimalizálják esélyeinket a nagyvonalú extramurális finanszírozás vonzására.

A tanulmány előzetes adatai képezik az RO1 kérelem alapját.

B. Jelentőség Az 1-es típusú diabetes mellitus a gyermekkor leggyakoribb anyagcsere-betegsége. A Centers for Disease Control and Prevention adatai szerint évente körülbelül húszezer gyermeknél diagnosztizálnak 1-es típusú diabetes mellitus-t (T1DM) csak az Egyesült Államokban. A T1DM előfordulása világszerte folyamatosan növekszik. A T1DM globális előfordulásának legnagyobb növekedése az elmúlt két évtizedben az 5 év alatti gyermekek körében következett be, akik különösen érzékenyek a cukorbetegséggel összefüggő morbiditásra és mortalitásra. A gyermekek egyik leggyakoribb krónikus betegségeként a T1DM-et alaposan tanulmányozták, és arra a következtetésre jutottak, hogy az inzulintermelő hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjeinek autoimmun pusztulásának következménye genetikailag fogékony egyénekben. A 2-es típusú cukorbetegség növekvő prevalenciája ellenére a T1DM továbbra is a gyermekkori cukorbetegség leggyakoribb formája, amely az Egyesült Államokban a 19 év alatti betegek újonnan diagnosztizált cukorbetegségének körülbelül kétharmadát teszi ki. A T1DM akut szövődményei közé tartozik a hipoglikémia, a ketoacidózis és a súlyos pszichopatológia, amelyek mindegyike halálos kimenetelű. A mélyen rokkantságot okozó hosszú távú szövődmények, például a vakság, a veseelégtelenség és az amputációk eredete jelentősen eltüntethető, ha a glikémiás kontrollt a betegség korai kezdetén fenntartják.

A bél mikrobiómának az egészségben és a betegségekben betöltött szerepéről rengeteg adat gyűlik ki. A közelmúltban végzett tanulmányok bizonyítékot szolgáltattak a bél mikrobiota szerkezeti modulációjának szerepére a 2-es típusú cukorbetegség, a felnőtteknél gyakoribb cukorbetegség patogenezisében. Hasonló bizonyítékokat figyeltek meg más betegségekben is, mint például az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek. Ezek a vizsgálatok azt sugallták, hogy a bélmikrobióta összetételének megváltozása számos betegség kialakulásával hozható összefüggésbe, de ez még nem egyértelműen érintett az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

A közelmúltban különös figyelmet fordítottak a bélbaktériumok szerepére a hasnyálmirigy-szigetek elpusztításában, illetve védelmében. Ezt először T1DM-re hajlamos kísérleti modelleken tanulmányozták. Mivel a búzában egy 1-es típusú cukorbetegséggel kapcsolatos fehérjét azonosítottak, a T1DM egérmodellek a cukorbetegséggel összefüggő sejtalcsoportok csökkenését mutatták búzamentes diéta mellett. Ezenkívül az 1-es típusú cukorbetegséget megelőzték a betegség genetikailag megállapított egérmodelljeiben, amikor gluténmentes étrendre korlátozták őket.

Azoknál a kisgyermekeknél, akik genetikailag érzékenyek a T1DM-re, a bélbaktériumok lényegesen kevésbé változatosak és kevésbé stabilak voltak abban a csoportban, ahol az 1-es típusú cukorbetegség autoimmunitása fejlődött ki. Érdekesek az 1-es típusú cukorbetegség megnövekedett előfordulási gyakoriságáról szóló jelentések olyan gyermekeknél, akik retrospektív áttekintés alapján protonpumpa-gátló kezelésben részesültek (NIH, személyes kommunikáció). Ezenkívül megjelent egy jelentés a T1DM remissziójáról egy 6 éves gyermeknél, amelyet úgy tartottak fenn, hogy szigorúan betartották a gluténmentes diétát, inzulinterápia nélkül. Ez elindított egy többközpontú kísérleti vizsgálatot, amely jelenleg zajlik Észak-Európában, és az előzetes adatok arra utalnak, hogy a gluténmentes diéta képes megőrizni az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek inzulinszekrécióját. Tudomásunk szerint a gluténmentes diétán tartott betegek közül a mai napig nem vizsgálták a bél mikrobiomát.

Az LLU-ban, három évvel az 1-es típusú cukorbetegség diagnosztizálása után, egy 17 éves beteg a Loma Linda Egyetem gyermekdiabétesz-klinikáin a gluténmentes diéta betartásával a szokatlanul alacsony inzulinigény ellenére (úgynevezett elhúzódó nászútszakasz) kiváló glikémiás kontrollt tartott fenn. . Két másik LLU-beteg, 3 és 4 évesek, jelentős inzulinszükséglet-csökkenést tapasztaltak (mézeshetek dózisig, azaz a teljes napi inzulin kevesebb, mint 0,5 egység/kg), ezért egy esetben az inzulinpumpa leállítására volt szükség hat hónapos kezelés után. gluténmentes diéta.

Összességében a fenti adatok és esetek azt sugallják számunkra, hogy a bél mikrobiota megváltoztatása a betegség kezdetekor gluténmentes diétával jelentősen megőrizheti az endogén inzulintermelést, ezáltal minimalizálva az inzulin injekciók szükségességét és optimalizálva a hosszú távú egészségi állapotot a betegeknél. típusú cukorbetegség.

A Loma Linda Egyetemi Gyermekkórház és klinikák nagyszámú T1DM-beteg populációjához való hozzáférés egyedülálló lehetőséget kínál ennek az új diétás megközelítésnek a feltárására, amely hozzájárulhat a hasnyálmirigy egyensúlyának a szigetek működése és regenerációja felé történő billentéséhez. Optimalizálva ez megnyitja az utat a T1DM-ben szenvedő betegek számára az inzulinfüggetlenség eléréséhez.

C. Innováció Ez a javaslat megkérdőjelezi a T1DM kialakulásának hagyományos és széles körben elfogadott autoimmun mechanizmusát, és kiegészíti korábbi adatainkat a környezeti direkt toxikus tényezők szerepéről a T1DM kialakulásában gyermekeknél. Egy nagy eset-kontroll vizsgálatban korábban új, szignifikáns összefüggést írtunk le az 1-es típusú cukorbetegség és a kumulatív környezeti ózonexpozíció között a diagnózis időpontjáig. Ezen túlmenően már kimutattuk, hogy az 5 év alatti betegeknél, a világon a legnagyobb incidencia-növekedést mutató csoportban, gyakran hiányzik az 1-es típusú cukorbetegség ismert autoimmun markereinek bizonyítéka. Ezenkívül a T1DM előfordulásának gyors növekedése és az életkor csökkenésének üteme arra utal, hogy a lassú autoimmun folyamatok helyett agresszív toxikus elemek játszanak kulcsszerepet a betegség patogenezisében gyermekeknél.

A projekt bemutatja az 1-es típusú cukorbetegség új lehetséges etiológiáját emberekben: a bakteriális hipotézist. Itt a T1DM újszerű, kiemelkedően biztonságos és potenciálisan gyógyító megközelítését vizsgáljuk, amely pusztán étrendi módosításból áll, hogy a bél mikrobiotáját az inzulinszekréció megengedőbb környezete felé változtassa. Az újonnan fellépő T1DM-ben a legtöbb intervenciós vizsgálat nyitott volt, és sok vizsgálatban a vizsgált szer mellékhatásai lehetővé tették a résztvevő alanyok számára, hogy megtudják, kaptak-e aktív gyógyszert vagy sem. Így a legtöbb intervenciós tanulmány eddigi eredményeinek értelmezése nem tekinthető pontosnak, tekintettel a valószínűsíthető placebo-hatásra. A jelenlegi vizsgálati terv magában foglalja a placebo-hatást mind a vizsgálati, mind a kontroll alanyoknál. Tudomásunk szerint ez az első randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, amely az étrend-módosítás hatását vizsgálja újonnan diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek bélflórájára és glikémiás kontrolljára.

D. Megközelítés

Ez egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat, amely a gluténmentes diéta által a bélbaktériumok megváltoztatásának hatását vizsgálja a T1DM-ben a szigetek pusztulásának ütemére és súlyosságára a diagnózistól számított hat hónapon belül. A projekt magában foglalja az étkezések tartalmának, gyakoriságának és arányának módosítását, valamint a bakteriális bélflóra és az endogén inzulintermelés felmérését a beiratkozást követő egy évig. A jelenlegi javaslat a T1DM-betegség folyamatával kapcsolatos jelenlegi tudásunkon, a jelenlegi intervenciós tanulmányok figyelmeztetésein és a gyermekeknél minimális mellékhatásokkal járó beavatkozások kívánatosságán alapul.

A jelenlegi javaslat célja a bélflóra megváltoztatása a gyomorban és a nyombélben történő baktériumok kiszökésének csökkentése érdekében oly módon, amely közvetlen méregtelenítő hatással lehet a szomszédos hasnyálmirigyre és annak inzulintermelő szigetsejtjére. A javaslat azt vizsgálja, hogy a glutén étrendből való kiiktatása milyen hatással van a bélflóra csökkentésére vagy megváltoztatására oly módon, hogy az elősegítse a béta-sejtek inzulinszekrécióját. Mivel a nyombélbe jutó baktériumok mennyisége nagymértékben függ a táplálék típusától, valamint az egyes étkezések mennyiségétől, az 1-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél különösen hasznosnak bizonyulhat a kis, gyakori étkezések megállapított előnyei. A javasolt étrendi beavatkozás valószínűleg jelentősen befolyásolja a duodenum baktériumflóráját anélkül, hogy jelentős károkat okozna a gyermekek egészségében, növekedésében vagy fejlődésében.

D1. 1. specifikus cél: Meghatározni a gluténmentes diéta hatását az endogén inzulinszekrécióra újonnan kialakult 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők körében.

A tantárgy felvétele és a minta mérete. Az 1-es típusú cukorbetegséggel diagnosztizált alanyokat az LLU Gyermekkórházakról és klinikákról toborozzák a diagnózis felállításának első hat hónapjában. A részt vevő alanyokat véletlenszerűen besorolják a két vizsgálati csoport egyikébe, amelyek mindegyike 25-30 alanyból áll, hogy 80%-os teljesítményt biztosítsanak az endogén inzulintermelés szignifikáns különbségének kimutatásához (a C-peptid görbe alatti terület vegyes étkezési tolerancia tesztben).

Felvételi kritériumok: Életkor: 1-17 év; az 1-es típusú cukorbetegség diagnózisa a felvételt követő 6 hónapon belül; szülő vagy gyám, aki hajlandó aláírni a tájékozott beleegyezését a bazális bolus inzulinkezelésnek, valamint a vizsgálati eljárásoknak és az étrendi irányelveknek való megfeleléshez.

Kizárási kritériumok: Egy éves kor alatt diagnosztizált cukorbetegség; ismert felszívódási zavarban vagy alultápláltságban szenvedő betegek; a glikozilált hemoglobin HbA1C értéke 9% feletti a diagnózist követő három hónapban (általános szűrés a kezelési irányelvek be nem tartásáról).

A tanulmányi értékelés időpontjai a következők: beiratkozás, 3 hónap, 6 hónap, 9 hónap és 12 hónap.

Az 1-es típusú cukorbetegség rutin ellátásán túlmenően csak a következőket kell elvégezni: székletminta vétel a beiratkozáskor és 3, 6, 9 és 12 hónapos korban; és vegyes étkezési tolerancia tesztek (MMTT) a beiratkozáskor, valamint 6 és 12 hónapos korban. Az MMTT egy szabványos kutatási eszköz a szigetek funkcionális tartalékának felmérésére a bazális és stimulált vércukorszint és C-peptid mérésével 30 perces időközönként, két órával a standard magas kalóriatartalmú képlet előtt (nulla időpont) és után.

A diagnózis felállításakor minden alany rutin intézményi diabétesz protokoll laboratóriumi vizsgálaton esik át, amely magában foglalja a cukorbetegség autoimmun antitesteit: glutaminsav dekarboxiláz, szigetsejt antitestek, inzulin autoantitestek, cink transzporter 8 antitestek, valamint pajzsmirigy és cöliákia antitestek. Az éhgyomri lipidpanelt és a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintjét is megmérik a kezdeti értékelés során. A 25-ös hidroxi-D-vitamin szintjét a kiinduláskor mérik, hogy kiszűrjék a felszívódási zavart és a táplálkozási hiányt, különös tekintettel a D-vitamin feltételezett szerepére a T1DM-ben.

Az 1-es típusú cukorbetegség ellátásának standardja magában foglalja az orvosokat, ápolókat, dietetikusokat is magában foglaló diabéteszes csapattal való negyedéves találkozást, valamint a glükózprofil, a glikozilált hemoglobin (HbA1C) és az inzulinkezelés megfelelőségének negyedéves felmérését, szükség szerint módosítva.

A tantárgyakat az alábbiak szerint két csoportra osztjuk:

Az A vizsgálati csoport alanyai standard T1DM bazális bolus inzulin adagolást kapnak orvosok, ápolónők irányítása mellett, valamint táplálkozási tanácsadást kapnak, hogy megfelelő ismereteket szerezzenek a cukorbetegség étrendi ajánlásairól és a szénhidrát alapú inzulin adagolásáról. Ezenkívül az alanyok utasításokat kapnak a „gluténmentes” diéta (pl. cserélje ki a fehér kenyeret és a burgonyát rizzsel, gluténmentes kenyérrel és egyéb élelmiszerekkel). Az A csoportot arra is ösztönzik, hogy növelje az egyes étkezések fogyasztási idejét, és csökkentse az étkezések mennyiségét, beleértve a folyadékok mennyiségét is (azaz az alany el tudja enni a kívánt mennyiségű ételt, de kisebb, gyakoribb étkezések során).

A B vizsgálati csoport ugyanazok az orvosok, ápolónők és táplálkozási szakértők standard T1DM bólus inzulin adagolási irányelveit kapják, de a T1DM-ben szenvedő alanyok normál étkezési ajánlásait kapják, gluténbeviteli vagy mennyiségi korlátozások nélkül. A napi kalória- és szénhidrát-ajánlások az életkorhoz igazodnak, és nem különböznek a két vizsgálati csoport között.

Azokat az alanyokat, akik erős szerológiai bizonyítékot mutatnak a glutén túlérzékenységre, kizárják a két fő vizsgálati csoportból, és gluténmentes diétát kezdenek. Adataikat visszamenőlegesen nyomon követik minden olyan szignifikáns kimenetelbeli különbség tekintetében, amely kizárólag a már meglévő glutén-túlérzékenységnek tulajdonítható.

A bélbaktériumokat minden értékelési időpontban székletmintavétellel vizsgálják mindkét vizsgálati csoportban.

A glikozilált hemoglobin A1C-t (HbA1C) a diagnózis felállításakor és háromhavonta mérik, egy dietetikus értékeléssel együtt, hogy biztosítsák az étrendre vonatkozó utasítások betartását.

Vegyes étkezési tolerancia-tesztet végeznek a bazális és stimulált C-peptid mérésére a beiratkozáskor, valamint 6 hónappal és egy évvel a beiratkozás után. A stimulált C-peptid csúcsszintjeit és görbe alatti területeit összehasonlítjuk a beavatkozási és a kontrollcsoport között.

Minden értékelési időpontban székletmintavétel történik a bél bakteriális flórájának időbeli jellemzésére. A székletvizsgálat minden időpontban magában foglalja a rendszeres baktériumtörzs azonosítást, valamint a genomiális értékelést.