Влияние безглютеновой диеты на сахарный диабет 1 типа у детей

Стратегия исследования A. КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

Продолжающийся рост заболеваемости сахарным диабетом 1 типа (СД1) во всем мире не сопровождался успешными усилиями по профилактике или облегчению заболевания. Кроме того, существует огромный пробел в нашем понимании окружающей среды желудочно-кишечного тракта, в которой происходит деструктивный процесс островков поджелудочной железы и приводит к инсулинозависимости при СД1. Наибольший рост заболеваемости диабетом 1 типа за последнее десятилетие произошел среди детей в возрасте до 5 лет, которые особенно подвержены заболеваемости и смертности, связанным с диабетом. Инвазивные методики, такие как прокалывание пальца для мониторинга уровня глюкозы и подкожное введение инсулина, остаются стандартом лечения, необходимого для выживания пациентов. Многие интервенционные исследования были проведены на основе недостаточно обоснованных знаний о механизмах (предположительно исключительно аутоиммунных), вызывающих необратимую деструкцию бета-клеток при диабете 1 типа. Почти все интервенционные исследования при впервые выявленном сахарном диабете 1 типа показывают лишь временное улучшение выработки инсулина (до 6 месяцев) с последующим снижением до уровней, сходных с контрольными группами. Более того, существуют научные аргументы и данные, которые предполагают, что неаутоиммунные патогенные механизмы могут быть вовлечены, возможно, в более токсическое и генерализованное поражение поджелудочной железы. Недавние данные о том, что бета-клетки продолжают регенерировать в поджелудочной железе пациентов с длительно существующим диабетом 1 типа, дают надежду на то, что болезненный процесс, ведущий к инсулинозависимости, может быть обращен вспять, если разрушение островков будет остановлено в критический момент времени.

Связь между диабетом 1 типа и микробиомом кишечника активно изучается. Новые данные свидетельствуют о роли кишечного микробиома в разрушении и защите островков в экспериментальных моделях, склонных к диабету 1 типа. Кроме того, диабет 1 типа был предотвращен в генетически установленных мышиных моделях заболевания, когда эти животные были ограничены безглютеновой диетой. Конкретная гипотеза, рассматриваемая в этой заявке, заключается в том, что безглютеновая диета, введенная вскоре после постановки диагноза, может обратить вспять или остановить прогрессирование диабета 1 типа у детей и подростков. Предлагаемый нами механизм заключается в том, что безглютеновая диета сохраняет эндогенную выработку инсулина за счет изменения микробиоты кишечника в сторону штаммов, которые по своей природе менее токсичны для островков. Исследование предназначено для комплексной оценки роли безглютеновой диеты у детей с СД1. Конкретная цель состоит в том, чтобы уменьшить или изменить микробиоту кишечника пациентов на ранних стадиях заболевания в качестве возможного средства остановки разрушения островков. Конкретные измеримые цели текущей заявки определяют инновационный подход к началу выявления защитных эффектов бета-клеток конкретных изменений в кишечной флоре, которые могут быть терапевтически разработаны для улучшения диабета 1 типа.

Конкретная цель 1: определить влияние безглютеновой диеты на секрецию эндогенного инсулина и морфологию поджелудочной железы у детей и подростков с впервые выявленным диабетом 1 типа.

Конкретная цель 2: определить влияние безглютеновой диеты на кишечную флору пациентов с впервые выявленным диабетом 1 типа.

Полученные данные позволят определить взаимосвязь между кишечной флорой и функцией бета-клеток у пациентов с впервые выявленным диабетом.

В совокупности предлагаемые исследования являются инновационными для впервые выявленного СД1 у детей. Большая часть этих пациентов в настоящее время получает помощь в детских диабетических клиниках Университета Лома Линда (LLU), которые в настоящее время оказывают помощь примерно 2000 пациентам с СД1. В среднем в Детской больнице ЛЛУ каждую неделю диагностируют от трех до пяти пациентов с впервые выявленным СД1. Это предложение согласуется с исследовательской темой университета, которая сосредоточена на диете и здоровье, и полностью соответствует миссии учреждения «Целостность». В сотрудничестве с новым Геномным центром в LLU у нас есть уникальная возможность оценить новый механизм СД1. В будущем это может привести к устойчивой исследовательской программе диеты как терапии диабета 1 типа, позволит нашему сайту разработать и провести многоцентровые испытания в этой области и оптимизировать наши шансы на привлечение щедрого внешнего финансирования.

Предварительные данные этого исследования лягут в основу заявки RO1.

B. Значение Сахарный диабет 1 типа является наиболее распространенным метаболическим заболеванием у детей. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно примерно у двадцати тысяч детей диагностируется сахарный диабет 1 типа (СД1) только в Соединенных Штатах. Заболеваемость СД1 продолжает расти во всем мире. Самый большой рост глобальной заболеваемости СД1 за последние два десятилетия произошел среди детей в возрасте до 5 лет, группы, особенно подверженной заболеваемости и смертности, связанным с диабетом. Будучи одним из наиболее распространенных хронических заболеваний у детей, СД1 широко изучался и был сделан вывод, что он является следствием аутоиммунного разрушения бета-клеток островков поджелудочной железы, продуцирующих инсулин, у генетически предрасположенных лиц. Несмотря на растущую распространенность диабета 2 типа, СД1 остается наиболее распространенной формой диабета в детском возрасте, на его долю приходится примерно две трети новых диагнозов диабета у пациентов в возрасте до 19 лет в Соединенных Штатах. Острые осложнения СД1 включают гипогликемию, кетоацидоз и тяжелую психопатологию, все из которых потенциально смертельны. Истоки долгосрочных осложнений, приводящих к глубокой инвалидности, таких как слепота, почечная недостаточность и ампутации, могут быть значительно устранены, если гликемический контроль поддерживается на ранних стадиях заболевания.

Появляется большой объем данных о роли кишечного микробиома в здоровье и болезнях. Недавние исследования предоставили некоторые доказательства роли структурной модуляции микробиоты кишечника в патогенезе диабета 2 типа, который чаще встречается у взрослых. Аналогичные данные наблюдались и при других расстройствах, таких как ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Эти исследования показали, что изменение состава кишечной микробиоты может быть связано с развитием нескольких заболеваний, но это еще не ясно причастно к пациентам с диабетом 1 типа.

Совсем недавно особое внимание было уделено роли кишечных бактерий в разрушении панкреатических островков по сравнению с их защитой. Впервые это было изучено на экспериментальных моделях, склонных к СД1. Поскольку белок, связанный с диабетом 1 типа, был идентифицирован в пшенице, мышиные модели СД1 показали снижение субпопуляций клеток, связанных с диабетом, при переходе на диету без пшеницы. Более того, диабет 1 типа был предотвращен в генетически установленных мышиных моделях заболевания, когда они были ограничены безглютеновой диетой.

У маленьких детей, которые генетически предрасположены к СД1, кишечные бактерии были заметно менее разнообразны и менее стабильны в группе, у которой прогрессировало развитие аутоиммунитета при диабете 1 типа. Представляют интерес сообщения о повышении заболеваемости диабетом 1 типа у детей, которые, согласно ретроспективному обзору, получали терапию ингибиторами протонной помпы (NIH, личное сообщение). Кроме того, есть опубликованное сообщение о ремиссии СД1 у 6-летнего ребенка, поддерживаемой строгим соблюдением безглютеновой диеты без какой-либо инсулинотерапии. Это вызвало многоцентровое пилотное исследование, которое в настоящее время проводится в Северной Европе. Предварительные данные свидетельствуют о том, что безглютеновая диета может сохранить секрецию инсулина у взрослых с диабетом 1 типа. Насколько нам известно, ни один из пациентов, соблюдавших безглютеновую диету, до настоящего времени не подвергался исследованиям микробиома кишечника.

В LLU, через три года после постановки диагноза диабета 1 типа, один 17-летний пациент детской диабетической клиники Университета Лома Линда сохранил отличный гликемический контроль, несмотря на необычно низкую потребность в инсулине (так называемая пролонгированная фаза медового месяца), придерживаясь безглютеновой диеты. . У двух других пациентов в LLU в возрасте 3 и 4 лет наблюдалось значительное снижение потребности в инсулине (до доз для медового месяца, то есть общая суточная доза инсулина менее 0,5 единиц на кг), что потребовало прекращения инсулиновой помпы в одном случае после шести месяцев лечения. безглютеновая диета.

Взятые вместе, приведенные выше данные и случаи показали нам, что изменение микробиоты кишечника в начале заболевания с помощью безглютеновой диеты может значительно сохранить эндогенную выработку инсулина, тем самым сводя к минимуму потребность в инъекциях инсулина и оптимизируя долгосрочное здоровье пациентов с сахарный диабет 1 типа.

Доступ к большой популяции пациентов с СД1 в детской больнице и клиниках Университета Лома Линда предлагает уникальную возможность для изучения этого нового диетического подхода, который может способствовать изменению баланса в поджелудочной железе в сторону функции островков и регенерации. При оптимизации это проложит путь пациентам с СД1 к независимости от инсулина.

C. Инновации. Это предложение бросает вызов традиционному и широко признанному аутоиммунному механизму развития СД1 и дополняет наши предыдущие данные о роли прямых токсических факторов окружающей среды в развитии СД1 у детей. В крупном исследовании случай-контроль мы ранее описали новую значительную связь между диабетом 1 типа и кумулятивным воздействием атмосферного озона от рождения до момента постановки диагноза. Кроме того, мы уже показали, что у пациентов в возрасте до 5 лет, группы с наибольшим ростом заболеваемости в мире, часто отсутствуют известные аутоиммунные маркеры диабета 1 типа. Более того, высокие темпы роста заболеваемости и снижения возраста СД1 свидетельствуют о том, что в патогенезе заболевания у детей основную роль играют агрессивные токсические элементы, а не вялотекущий аутоиммунный процесс.

Проект представляет новую возможную этиологию диабета 1 типа у людей: бактериальную гипотезу. Здесь мы исследуем новый, чрезвычайно безопасный и потенциально излечивающий подход к СД1, состоящий просто из диетических модификаций, чтобы изменить микробиоту кишечника в сторону более благоприятной среды для секреции инсулина. Большинство интервенционных испытаний при впервые выявленном СД1 имели открытый дизайн, и во многих испытаниях побочные эффекты исследуемого агента позволяли участвующим субъектам узнать, получали ли они активное лекарство или нет. Таким образом, интерпретация результатов большинства интервенционных исследований на сегодняшний день не может считаться точной, учитывая вероятный эффект плацебо. Текущий дизайн исследования включает эффект плацебо как у исследуемых, так и у контрольных субъектов. Насколько нам известно, это первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором проверяется влияние модификации диеты на кишечную флору и гликемический контроль у детей с недавно диагностированным диабетом 1 типа.

Д. Подход

Это рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором проверяется влияние изменения кишечных бактерий с помощью безглютеновой диеты на скорость и тяжесть разрушения островков при СД1 в течение шести месяцев после постановки диагноза. Проект включает в себя изменение состава пищи, частоты и нормы потребления, а также оценку бактериальной кишечной флоры и выработки эндогенного инсулина в течение одного года после зачисления. Текущее предложение основано на нашем текущем уровне знаний о процессе заболевания СД1, предостережениях в текущих исследованиях вмешательств и желательности вмешательств с минимальными побочными эффектами у детей.

Цель настоящего предложения состоит в том, чтобы изменить кишечную флору, чтобы уменьшить выход бактерий в желудок и двенадцатиперстную кишку, таким образом, чтобы это могло оказать прямое дезинтоксикационное действие на соседнюю поджелудочную железу и ее островковые клетки, продуцирующие инсулин. Предложение проверяет влияние исключения глютена из рациона на уменьшение или изменение кишечной флоры таким образом, чтобы это способствовало секреции инсулина бета-клетками. Поскольку количество бактерий, попадающих в двенадцатиперстную кишку, в значительной степени зависит от типа пищи, а также от объема каждого приема пищи, доказанная польза от частого приема пищи небольшими порциями может оказаться особенно полезной для пациентов с СД 1 типа. Предлагаемое диетическое вмешательство, вероятно, существенно повлияет на бактериальную флору в двенадцатиперстной кишке, не нанося существенного вреда здоровью, росту или развитию детей.

Д1. Конкретная цель 1: определить влияние безглютеновой диеты на секрецию эндогенного инсулина у детей и подростков с впервые выявленным диабетом 1 типа.

Набор субъектов и размер выборки. Субъекты с диагнозом диабет 1 типа будут набраны из детских больниц и клиник LLU в течение первых шести месяцев после постановки диагноза. Участвующие субъекты будут рандомизированы в одну из двух исследовательских групп, каждая из которых состоит из 25–30 субъектов, чтобы обеспечить 80%-ную мощность для обнаружения значительной разницы в выработке эндогенного инсулина (площадь под кривой С-пептида в тесте на толерантность к смешанной пище).

Критерии включения: Возраст: 1-17 лет; диагноз сахарного диабета 1 типа в течение 6 месяцев после регистрации; родитель или опекун, желающий подписать информированное согласие на соблюдение режима лечения базальным болюсным инсулином, а также процедур исследования и рекомендаций по диете.

Критерии исключения: диабет, диагностированный в возрасте до одного года; пациенты с известной мальабсорбцией или недоеданием; Уровень гликозилированного гемоглобина HbA1C более 9% через три месяца после постановки диагноза (общий скрининг на предмет несоблюдения рекомендаций по лечению).

Сроки оценки исследования: зачисление, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев.

Единственными процедурами, которые должны проводиться вне рамок рутинной помощи при диабете 1 типа, являются: сбор образцов стула при включении в исследование и через 3, 6, 9 и 12 месяцев; и тесты на переносимость смешанной пищи (MMTT) при зачислении, а также через 6 и 12 месяцев. MMTT является стандартным исследовательским инструментом для оценки функционального резерва островков путем измерения базального и стимулированного уровня глюкозы в крови и С-пептида с 30-минутными интервалами в течение двух часов до (нулевое время) и после стандартной высококалорийной смеси.

При постановке диагноза все субъекты будут проходить стандартное лабораторное тестирование протокола диабета, которое включает аутоиммунные антитела к диабету: декарбоксилазу глутаминовой кислоты, антитела к островковым клеткам, аутоантитела к инсулину, антитела к переносчику цинка 8, а также антитела к щитовидной железе и целиакии. Панель липидов натощак и тиреотропный гормон (ТТГ) также будут измеряться при первоначальном обследовании. Уровень 25-гидроксивитамина D будет измеряться на исходном уровне для скрининга мальабсорбции и недостаточности питания, особенно с учетом предполагаемой роли витамина D в развитии СД1.

Стандарт лечения диабета 1 типа включает ежеквартальные встречи с диабетической командой, включая врачей, медсестер, диетологов, а также ежеквартальную оценку профиля глюкозы, гликозилированного гемоглобина (HbA1C) и адекватности схем лечения инсулином с корректировкой по мере необходимости.

Предметы исследования будут разделены на две группы следующим образом:

Субъекты исследовательской группы А будут получать стандартные схемы базального болюсного введения инсулина при СД1 под руководством врачей, медсестер и консультации по питанию, чтобы обеспечить адекватное знание рекомендаций по диете при диабете и дозировке инсулина на основе углеводов. Кроме того, испытуемые получат инструкции соблюдать «безглютеновую» диету (например, замените белый хлеб и картофель рисом, безглютеновым хлебом и другими продуктами). Группе А также будет рекомендовано увеличить время потребления каждого приема пищи и уменьшить объем приема пищи, включая объем жидкости (т. е. субъект может съедать тот же объем пищи, который он желает, но более частыми приемами пищи меньшего размера).

Исследовательская группа B получит стандартные рекомендации по режиму базального болюсного инсулина при СД1 от тех же врачей, медсестер и диетолога, но получит рекомендации по обычному питанию для субъектов с СД1 без каких-либо ограничений по потреблению глютена или объему. Ежедневные рекомендации по калориям и углеводам будут адаптированы к возрасту и не будут отличаться между двумя исследуемыми группами.

Субъекты, у которых обнаруживаются убедительные серологические признаки гиперчувствительности к глютену, будут исключены из двух основных групп исследования и переведены на безглютеновую диету. Их данные будут отслеживаться ретроспективно на предмет любых существенных различий в результатах, которые могут быть связаны только с ранее существовавшей гиперчувствительностью к глютену.

Кишечные бактерии будут изучаться в каждый момент времени оценки путем отбора проб стула в обеих исследуемых группах.

Гликозилированный гемоглобин A1C (HbA1C) будет измеряться при постановке диагноза и каждые три месяца вместе с оценкой диетолога, чтобы обеспечить соблюдение назначенных диетических инструкций.

Тестирование переносимости смешанной пищи для измерения базального и стимулированного С-пептида будет проводиться при зачислении, а также через 6 месяцев и один год после зачисления. Пиковые уровни и площади под кривой для стимулированного С-пептида будут сравниваться между экспериментальной и контрольной группой.

Каждая временная точка оценки будет включать отбор проб стула для характеристики бактериальной флоры кишечника с течением времени. Тестирование стула в каждый момент времени будет включать регулярную идентификацию бактериального штамма, а также оценку генома.