Gluteenittoman ruokavalion vaikutukset tyypin 1 diabetekseen lapsilla

Tutkimusstrategia A. ERITYISET TAVOITTEET

Tyypin 1 diabetes mellituksen (T1DM) ilmaantuvuuden jatkuvaa kasvua maailmanlaajuisesti ei ole vastannut onnistuneille ponnisteluille taudin ehkäisemiseksi tai parantamiseksi. Lisäksi ymmärryksemme viereisestä maha-suolikanavan ympäristöstä, jossa haiman saarekkeita tuhoava prosessi tapahtuu ja johtaa insuliiniriippuvuuteen T1DM:ssä, on valtava aukko. Eniten lisääntynyt tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus viimeisen vuosikymmenen aikana on tapahtunut alle 5-vuotiailla lapsilla, jotka ovat erityisen alttiita diabetekseen liittyvälle sairastumiselle ja kuolleisuuteen. Invasiiviset menetelmät sormenpistojen avulla glukoosin seurantaan ja ihonalaiseen insuliiniruiskeeseen ovat edelleen potilaan selviytymisen edellyttämä hoitostandardi. Monet interventiotutkimukset on tehty riittämättömästi perusteltujen tietojen perusteella mekanismeista (oletetaan olevan yksinomaan autoimmuunisia), jotka aiheuttavat pysyvää beetasolujen tuhoutumista tyypin 1 diabeteksessa. Melkein kaikki interventiotutkimukset vasta alkaneessa tyypin 1 diabeteksessa osoittavat vain ohimenevää insuliinintuotannon paranemista (jopa 6 kuukautta), minkä jälkeen se laskee tasolle, joka on samanlainen kuin kontrolliryhmissä. Lisäksi on olemassa tieteellisiä perusteita ja tietoja, jotka viittaavat siihen, että ei-autoimmuuniset patogeeniset mekanismit voivat olla osallisena, ehkä myrkyllisempään ja yleistyneeseen haiman vaivaan. Viimeaikaiset todisteet siitä, että beetasolut jatkavat uusiutumista haimassa potilailla, joilla on pitkäaikainen tyypin 1 diabetes, antavat toivoa, että insuliiniriippuvuuteen johtava sairausprosessi voidaan kääntää, jos saarekkeiden tuhoutuminen pysäytetään kriittisen ajan kuluessa.

Tyypin 1 diabeteksen ja suoliston mikrobiomin välistä yhteyttä tutkitaan aktiivisesti. Uudet todisteet viittaavat suoliston mikrobiomin rooliin saarekkeiden tuhoamisessa ja suojelemisessa tyypin 1 diabetekselle alttiissa kokeellisissa malleissa. Lisäksi tyypin 1 diabetes estettiin taudin geneettisesti vahvistetuissa hiirimalleissa, kun nämä eläimet rajoitettiin gluteenittomaan ruokavalioon. Tässä hakemuksessa käsitelty erityinen hypoteesi on, että pian diagnoosin jälkeen käyttöön otettu gluteeniton ruokavalio voi kumota tai pysäyttää tyypin 1 diabeteksen etenemisen lapsilla ja nuorilla. Ehdottamamme mekanismimme on, että gluteeniton ruokavalio säilyttää endogeenisen insuliinintuotannon muuttamalla suoliston mikrobistoa kohti kantoja, jotka ovat luonnostaan ​​vähemmän myrkyllisiä saarekkeille. Tutkimus on suunniteltu kattavaan arviointiin gluteenittoman ruokavalion roolista T1DM-lapsilla. Erityisenä tavoitteena on vähentää tai muokata potilaiden suoliston mikrobiotaa sairauden varhaisessa vaiheessa mahdollisena keinona pysäyttää saarekkeiden tuhoutuminen. Nykyisen sovelluksen erityiset mitattavissa olevat tavoitteet hahmottelevat innovatiivisen lähestymistavan, jolla voidaan aloittaa suolistoflooran tiettyjen muutosten beetasoluja suojaavien vaikutusten tunnistaminen, joita voidaan kehittää terapeuttisesti tyypin 1 diabeteksen parantamiseksi.

Erityinen tavoite 1: Selvittää gluteenittoman ruokavalion vaikutus endogeeniseen insuliinieritykseen ja haiman morfologiaan lapsilla ja nuorilla, joilla on vasta alkanut tyypin 1 diabetes.

Erityinen tavoite 2: Selvittää gluteenittoman ruokavalion vaikutusta vasta alkaneen tyypin 1 diabeteksen potilaiden suolistoflooraan.

Saatujen tietojen avulla voidaan määrittää suolistoflooran ja beetasolutoiminnan välinen suhde potilailla, joilla on vasta alkanut diabetes.

Yhdessä ehdotetut tutkimukset ovat innovatiivisia lasten uudelle T1DM:lle. Suuri osa näistä potilaista saa tällä hetkellä hoitoa Loma Lindan yliopiston (LLU) lasten diabetesklinikoissa, jotka tarjoavat tällä hetkellä hoitoa noin 2 000 T1DM-potilaalle. LLU:n lastensairaalassa diagnosoidaan keskimäärin kolmesta viiteen potilasta, joilla on uusi T1DM joka viikko. Tämä ehdotus on yhdenmukainen yliopiston ruokavalioon ja terveyteen keskittyvän tutkimusteeman kanssa ja on hyvin pitkälti laitoksen "kokonaisuus"-tehtävän mukainen. Yhteistyössä LLU:n uuden genomikeskuksen kanssa meillä on ainutlaatuinen tilaisuus arvioida uutta T1DM:n mekanismia. Tulevaisuudessa tämä voi johtaa jatkuvaan tutkimusohjelmaan ruokavaliosta tyypin 1 diabeteksen hoitona, antaa sivustollemme mahdollisuuden suunnitella ja olla edelläkävijä monikeskustutkimuksissa tällä alalla ja optimoida mahdollisuutemme saada runsasta ulkopuolista rahoitusta.

Tämän tutkimuksen alustavat tiedot muodostavat perustan RO1-hakemukselle.

B. Merkitys Tyypin 1 diabetes mellitus on yleisin lapsuuden metabolinen sairaus. Joka vuosi noin 20 000 lapsella diagnosoidaan tyypin 1 diabetes mellitus (T1DM) pelkästään Yhdysvalloissa Centers for Disease Control and Prevention mukaan. T1DM:n ilmaantuvuus kasvaa edelleen maailmanlaajuisesti. Maailmanlaajuisesti suurin lisääntyminen T1DM-taudin ilmaantuvuudessa viimeisen kahden vuosikymmenen aikana on tapahtunut alle 5-vuotiailla lapsilla, jotka ovat erityisen alttiita diabetekseen liittyvälle sairastumiselle ja kuolleisuuteen. T1DM on yksi yleisimmistä lasten kroonisista sairauksista, ja sen on todettu olevan seurausta insuliinia tuottavien haiman saarekeen beetasolujen autoimmuunivauriosta geneettisesti herkillä yksilöillä. Huolimatta tyypin 2 diabeteksen lisääntyvästä esiintyvyydestä, T1DM on edelleen yleisin diabeteksen muoto lapsuudessa, ja se muodostaa noin kaksi kolmasosaa uusista alle 19-vuotiaiden diabetesdiagnooseista Yhdysvalloissa. T1DM:n akuutteja komplikaatioita ovat hypoglykemia, ketoasidoosi ja vakava psykopatologia, jotka kaikki voivat olla hengenvaarallisia. Syvästi vammauttavien pitkäaikaisten komplikaatioiden, kuten sokeuden, munuaisten vajaatoiminnan ja amputaatioiden, alkuperä voidaan poistaa merkittävästi, jos glykeeminen hallinta ylläpidetään varhaisessa taudin alkaessa.

Suoliston mikrobiomin roolista terveydessä ja sairauksissa on tulossa paljon tietoa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat antaneet näyttöä suoliston mikrobiotan rakenteellisesta modulaatiosta tyypin 2 diabeteksen, aikuisilla yleisemmän diabeteksen tyypin, patogeneesissä. Samanlaisia ​​todisteita on havaittu muissa sairauksissa, kuten liikalihavuudessa ja sydän- ja verisuonitaudeissa. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että suoliston mikrobiotan koostumuksen muutos voi liittyä useiden sairauksien kehittymiseen, mutta tämä ei vielä ole selkeästi sidoksissa tyypin 1 diabeetikoihin.

Viime aikoina erityistä huomiota kiinnitettiin suoliston bakteerien rooliin haiman saarekkeiden tuhoamisessa versus suojaamisessa. Tätä on ensin tutkittu T1DM-alttiissa kokeellisissa malleissa. Koska vehnästä tunnistettiin tyypin 1 diabetekseen liittyvä proteiini, T1DM-hiirimallit osoittivat diabetekseen liittyvien solujen alaryhmien vähenemistä, kun ne laitettiin vehnättömälle ruokavaliolle. Lisäksi tyypin 1 diabetes estettiin geneettisesti vakiintuneilla taudin hiirimalleilla, kun ne rajoitettiin gluteenittomaan ruokavalioon.

Pienillä lapsilla, jotka ovat geneettisesti alttiita T1DM:lle, suolistobakteerit olivat huomattavasti vähemmän monimuotoisia ja epästabiileja ryhmässä, joka kehittyi tyypin 1 diabeteksen autoimmuniteettiin. Mielenkiintoisia ovat raportit tyypin 1 diabeteksen lisääntymisestä lapsilla, jotka retrospektiivisen tarkastelun perusteella olivat saaneet protonipumpun estäjähoitoa (NIH, henkilökohtainen viestintä). Lisäksi on julkaistu raportti T1DM:n remissiosta 6-vuotiaalla lapsella, jota ylläpidetään noudattamalla tiukasti gluteenitonta ruokavaliota ilman insuliinihoitoa. Tämä käynnisti Pohjois-Euroopassa parhaillaan käynnissä olevan monikeskustutkimuksen, jonka alustavat tiedot viittaavat siihen, että gluteeniton ruokavalio voi säilyttää insuliinin erittymisen tyypin 1 diabetesta sairastavilla aikuisilla. Tietojemme mukaan yhdellekään gluteenittomalla ruokavaliolla pidetyistä potilaista ei ole toistaiseksi tehty suoliston mikrobiomitutkimuksia.

LLU:ssa kolme vuotta tyypin 1 diabeteksen toteamisen jälkeen yksi 17-vuotias potilas Loma Lindan yliopiston lasten diabetesklinikoilla on säilyttänyt erinomaisen glukoositasapainon epätavallisen alhaisesta insuliinitarpeesta huolimatta (ns. pitkittynyt häämatkavaihe) noudattamalla gluteenitonta ruokavaliota. . Kahdella muulla LLU-potilaalla, iältään 3 ja 4 vuotta, insuliinin tarve väheni merkittävästi (kuherruskuukausiannoksiin, ts. päivittäisen insuliinin kokonaismäärä alle 0,5 yksikköä/kg), minkä vuoksi insuliinipumpun käyttö oli keskeytettävä yhdessä tapauksessa kuuden kuukauden kuluttua gluteeniton ruokavalio.

Yhdessä yllä olevat tiedot ja tapaukset viittaavat siihen, että suoliston mikrobiotan muuttaminen taudin alkaessa gluteenittoman ruokavalion avulla voi merkittävästi säilyttää endogeenisen insuliinin tuotannon, mikä minimoi insuliiniinjektioiden tarpeen ja optimoi pitkän aikavälin terveyden potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes.

Pääsy suureen T1DM-potilaspopulaatioon Loma Lindan yliopiston lastensairaalassa ja klinikoilla tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden tutustua tähän uuteen ruokavalioon, joka voi osaltaan kallistaa haiman tasapainoa kohti saarekkeiden toimintaa ja uusiutumista. Optimoituna tämä tasoittaa tietä T1DM-potilaille insuliiniriippuvuuden saavuttamiseen.

C. Innovaatio Tämä ehdotus haastaa perinteisen ja laajalti hyväksytyn autoimmuunimekanismin T1DM:n kehittymiselle ja lisää aikaisempia tietojamme ympäristössä olevien suorien toksisten tekijöiden roolista T1DM:n kehittymisessä lapsilla. Laajassa tapauskontrollitutkimuksessa kuvailimme aiemmin uuden merkittävän yhteyden tyypin 1 diabeteksen ja kumulatiivisen ympäristön otsonialtistuksen välillä diagnoosihetkeen asti. Lisäksi olemme jo osoittaneet, että alle 5-vuotiailla potilailla, ryhmä, jonka ilmaantuvuus on lisääntynyt maailmanlaajuisesti eniten, puuttuu usein todisteita tunnetuista tyypin 1 diabeteksen autoimmuunimarkkereista. Lisäksi T1DM:n ilmaantuvuuden nopea lisääntyminen ja iän lasku viittaa siihen, että aggressiivisilla toksisilla elementeillä hitaan autoimmuuniprosessin sijaan on keskeinen rooli lasten taudin patogeneesissä.

Projekti esittelee uuden mahdollisen etiologian tyypin 1 diabetekselle ihmisillä: bakteerihypoteesi. Täällä tutkimme uutta, erittäin turvallista ja mahdollisesti parantavaa lähestymistapaa T1DM:ään, joka koostuu pelkästä ruokavalion muuttamisesta suoliston mikrobiotan muuttamiseksi kohti sallivampaa ympäristöä insuliinin erittymiselle. Useimmat interventiokokeet uudessa T1DM:ssä ovat olleet avoimesti suunniteltuja, ja monissa tutkimuksissa tutkittavan aineen sivuvaikutukset antoivat osallistujille mahdollisuuden tietää, saivatko he aktiivista lääkettä vai eivät. Siten useimpien tähän mennessä suoritettujen interventiotutkimusten tulosten tulkintaa ei voida pitää tarkasti ottaen huomioon todennäköinen lumevaikutus. Nykyinen tutkimussuunnitelma sisältää plasebovaikutuksen sekä tutkimus- että kontrollihenkilöissä. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa testataan ruokavalion muuttamisen vaikutusta suolistoflooraan ja glukoositasapainoon lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu tyypin 1 diabetes.

D. Lähestymistapa

Tämä on satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus, jossa testataan suoliston bakteerien muuttamisen vaikutusta gluteenittomalla ruokavaliolla T1DM:n saarekkeiden tuhoutumisvauhtiin ja -vakavuuteen kuuden kuukauden kuluessa diagnoosista. Hankkeessa muutetaan ateriasisältöä, kulutustiheyttä ja -astetta sekä arvioidaan bakteeriperäisen suolistoflooran ja endogeenisen insuliinin tuotantoa enintään vuoden ajan ilmoittautumisesta. Tämä ehdotus perustuu nykyiseen tietämyksemme tasoon T1DM-tautiprosessista, nykyisten interventiotutkimusten varoituksiin ja siihen, että lapsilla on mahdollisimman vähän sivuvaikutuksia aiheuttavia interventioita.

Tämän ehdotuksen tavoitteena on muuttaa suolistoflooraa bakteerien karkaamisen vähentämiseksi mahalaukussa ja pohjukaissuolessa tavalla, jolla voi olla suoria myrkkyjä poistavia vaikutuksia viereiseen haimaan ja sen insuliinia tuottaviin saarekesoluihin. Ehdotuksessa testataan gluteenin poistamisen vaikutusta suolistoflooran vähentämiseen tai muutoksiin tavalla, joka edistää beetasolujen insuliinin eritystä. Koska pohjukaissuoleen saapuvien bakteerien määrä on erittäin riippuvainen ruoan tyypistä sekä kunkin aterian tilavuudesta, pienten toistuvien aterioiden todettu hyöty voi osoittautua erityisen hyödylliseksi tyypin 1 DM-potilailla. Ehdotettu ruokavalio vaikuttaa todennäköisesti merkittävästi pohjukaissuolen bakteeriflooraan aiheuttamatta merkittävää haittaa lasten terveydelle, kasvulle tai kehitykselle.

D1. Erityinen tavoite 1: Selvittää gluteenittoman ruokavalion vaikutus endogeeniseen insuliinin eritykseen lapsilla ja nuorilla, joilla on vasta alkanut tyypin 1 diabetes.

Aiheen rekrytointi ja otoskoko. Tyypin 1 diabetekseksi diagnosoidut koehenkilöt rekrytoidaan LLU:n lastensairaaloista ja klinikoista diagnoosin saamisesta ensimmäisen kuuden kuukauden aikana. Osallistuvat koehenkilöt satunnaistetaan toiseen kahdesta tutkimusryhmästä, joista kumpikin koostuu 25-30 koehenkilöstä, jotta saadaan 80 %:n teho havaita merkittävä ero endogeenisen insuliinin tuotannossa (C-peptidikäyrän alla oleva alue seka-ateriatoleranssitestissä).

Osallistumiskriteerit: Ikärajat: 1-17 vuotta; tyypin 1 diabeteksen diagnoosi 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta; vanhempi tai huoltaja, joka on valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen perusbolusinsuliinihoidon sekä tutkimusmenetelmien ja ruokavalioohjeiden noudattamiseen.

Poissulkemiskriteerit: Diabetes, joka on diagnosoitu alle vuoden iässä; potilaat, joilla on tunnettu imeytymishäiriö tai aliravitsemus; glykosyloituneen hemoglobiinin HbA1C-arvo yli 9 % kolmen kuukauden kuluttua diagnoosista (yleinen seulonta hoitosuositusten noudattamatta jättämisestä).

Opintojen arvioinnin aikapisteet ovat: ilmoittautuminen, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 9 kuukautta ja 12 kuukautta.

Ainoat toimenpiteet, jotka on suoritettava tyypin 1 diabeteksen rutiinihoidon ulkopuolella, ovat: ulostenäytteen otto ilmoittautumisen yhteydessä ja 3, 6, 9 ja 12 kuukauden iässä; ja seka-ateriatoleranssitestit (MMTT) ilmoittautumisen yhteydessä sekä 6 ja 12 kuukauden iässä. MMTT on tavallinen tutkimustyökalu saarekkeen toiminnallisen reservin arvioimiseen mittaamalla perus- ja stimuloitunut verensokeri ja C-peptidi 30 minuutin välein kahden tunnin aikana ennen (aika nolla) ja sen jälkeen normaalin korkeakalorisen kaavan.

Diagnoosin yhteydessä kaikille koehenkilöille tehdään rutiininomaiset institutionaaliset diabetesprotokollan laboratoriotutkimukset, jotka sisältävät diabeteksen autoimmuunivasta-aineita: glutamiinihappodekarboksylaasi, saarekesoluvasta-aineet, insuliiniautovasta-aineet, sinkin kuljettaja 8 -vasta-aineet sekä kilpirauhasen ja keliakian vasta-aineet. Alkuarvioinnissa mitataan myös paasto-lipidipaneeli ja kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH). 25-hydroksi-D-vitamiinin taso mitataan lähtötilanteessa imeytymishäiriön ja ravitsemuksellisen puutteen seulomiseksi, erityisesti kun otetaan huomioon D-vitamiinin epäilty rooli T1DM:ssä.

Tyypin 1 diabeteksen hoidon standardi sisältää neljännesvuosittain tapaamisia diabetestiimin kanssa, johon kuuluu lääkäreitä, sairaanhoitajia, ravitsemusterapeutteja, sekä neljännesvuosittain glukoosiprofiilin, glykosyloidun hemoglobiinin (HbA1C) ja insuliinihoito-ohjelmien asianmukaisuuden arvioinnin tarvittaessa.

Oppiaineet jaetaan kahteen ryhmään seuraavasti:

Tutkimusryhmän A koehenkilöt saavat tavanomaisia ​​T1DM-perusbolusinsuliinihoitoja lääkäreiden, sairaanhoitajien ja ravitsemusneuvojan ohjaamia, jotta varmistetaan riittävä tietämys diabeteksen ruokavaliosuosituksista ja hiilihydraattipohjaisesta insuliiniannostuksesta. Lisäksi koehenkilöt saavat ohjeet noudattaa "gluteenitonta" ruokavaliota (esim. korvaa valkoinen leipä ja perunat riisillä, gluteenittomalla leivillä ja muilla elintarvikkeilla). Ryhmää A kannustetaan myös lisäämään jokaisen aterian kulumisaikaa ja vähentämään aterioiden määrää, mukaan lukien nesteiden määrää (eli koehenkilö voi syödä halutun määrän ruokaa, mutta pienemmillä useammin aterioilla).

Tutkimusryhmä B saa samojen lääkärien, sairaanhoitajien ja ravitsemusterapeuttien T1DM-perusbolusinsuliiniohjeistuksen, mutta sille annetaan normaalit ateria-suositukset T1DM-potilaille ilman gluteenin saantia tai tilavuusrajoituksia. Päivittäiset kalori- ja hiilihydraattisuositukset räätälöidään iän mukaan, eivätkä ne eroa kahden tutkimusryhmän välillä.

Koehenkilöt, joilla on vahvoja serologisia todisteita gluteeniyliherkkyydestä, suljetaan pois kahdesta päätutkimusryhmästä ja aloitetaan gluteenittomalla ruokavaliolla. Heidän tietojaan seurataan takautuvasti merkittävien tuloserojen varalta, jotka voivat johtua jo olemassa olevasta gluteeniyliherkkyydestä.

Suoliston bakteereja tutkitaan jokaisella arviointihetkellä ulostenäytteen avulla molemmissa tutkimusryhmissä.

Glykosyloitu hemoglobiini A1C (HbA1C) mitataan diagnoosin yhteydessä ja kolmen kuukauden välein yhdessä ravitsemusterapeutin arvioinnin kanssa, jotta varmistetaan, että ruokavalio-ohjeita noudatetaan.

Seka-aterian sietotestit perus- ja stimuloidun C-peptidin mittauksille tehdään ilmoittautumisen yhteydessä sekä 6 kuukautta ja vuosi ilmoittautumisen jälkeen. Stimuloidun C-peptidin huipputasoja ja käyrän alla olevia alueita verrataan interventio- ja kontrolliryhmän välillä.

Jokainen arviointiajankohta sisältää ulostenäytteen oton suolen bakteeriflooran karakterisoimiseksi ajan kuluessa. Ulosteen testaus kullakin ajankohtana sisältää säännöllisen bakteerikannan tunnistamisen sekä genomisen arvioinnin.