Effets du régime sans gluten sur le diabète sucré de type 1 chez les enfants

Stratégie de recherche A. OBJECTIFS SPECIFIQUES

L'augmentation continue de l'incidence du diabète sucré de type 1 (T1DM) dans le monde n'a pas été accompagnée d'efforts réussis pour la prévention ou l'amélioration de la maladie. De plus, il existe une énorme lacune dans notre compréhension du milieu gastro-intestinal adjacent dans lequel le processus de destruction des îlots pancréatiques se produit et conduit à l'insulino-dépendance dans le DT1. La plus forte augmentation de l'incidence du diabète de type 1 au cours de la dernière décennie s'est produite chez les enfants de moins de 5 ans, un groupe particulièrement sensible à la morbidité et à la mortalité liées au diabète. Les méthodologies invasives via la piqûre au doigt pour la surveillance de la glycémie et l'injection sous-cutanée d'insuline restent la norme de soins requise pour la survie des patients. De nombreuses études d'intervention ont été menées sur la base d'une connaissance insuffisamment étayée des mécanismes (présumés exclusivement auto-immuns) à l'origine de la destruction définitive des cellules bêta dans le diabète de type 1. Presque tous les essais d'intervention dans le diabète de type 1 d'apparition récente ne montrent qu'une amélioration transitoire de la production d'insuline (jusqu'à 6 mois) avec une baisse ultérieure à des niveaux similaires à ceux des bras témoins. De plus, il existe des arguments et des données scientifiques qui suggèrent que des mécanismes pathogènes non auto-immuns pourraient être impliqués, peut-être dans une atteinte plus toxique et généralisée du pancréas. Des preuves récentes que les cellules bêta continuent de se régénérer dans le pancréas des patients atteints de diabète de type 1 de longue date permettent d'espérer que le processus pathologique conduisant à l'insulino-dépendance puisse être inversé si la destruction des îlots est arrêtée à un moment critique.

Le lien entre le diabète de type 1 et le microbiome intestinal est activement exploré. De nouvelles preuves suggèrent un rôle du microbiome intestinal dans la destruction et la protection des îlots dans les modèles expérimentaux sujets au diabète de type 1. De plus, le diabète de type 1 a été prévenu dans des modèles murins génétiquement établis de la maladie lorsque ces animaux ont été limités à un régime sans gluten. L'hypothèse spécifique abordée dans cette demande est qu'un régime sans gluten introduit peu de temps après le diagnostic peut inverser ou stopper la progression du diabète de type 1 chez les enfants et les adolescents. Notre mécanisme proposé est qu'un régime sans gluten préserve la production endogène d'insuline en modifiant le microbiote intestinal vers des souches intrinsèquement moins toxiques pour les îlots. L'étude est conçue pour une évaluation complète du rôle d'un régime sans gluten chez les enfants atteints de DT1. Un objectif spécifique est de réduire ou de modifier le microbiote intestinal des patients au début du processus de la maladie comme moyen possible d'arrêter la destruction des îlots. Les objectifs mesurables spécifiques de la présente demande décrivent une approche innovante pour commencer l'identification des effets protecteurs des cellules bêta des changements spécifiques de la flore intestinale qui peuvent être développés thérapeutiquement pour améliorer le diabète de type 1.

Objectif spécifique 1 : Déterminer l'effet d'un régime sans gluten sur la sécrétion endogène d'insuline et la morphologie pancréatique chez les enfants et les adolescents atteints de diabète de type 1 d'apparition récente.

Objectif spécifique 2 : Déterminer l'effet d'un régime sans gluten sur la flore intestinale des patients atteints de diabète de type 1 d'apparition récente.

Les données obtenues permettront de déterminer la relation entre la flore intestinale et la fonction des cellules bêta chez les patients atteints de diabète d'apparition récente.

Collectivement, les études proposées sont innovantes pour le DT1 d'apparition récente chez les enfants. Une grande partie de ces patients reçoivent actuellement des soins dans les cliniques de diabète pédiatrique de l'Université de Loma Linda (LLU) qui fournissent actuellement des soins à environ 2000 patients atteints de DT1. En moyenne, trois à cinq patients atteints d'un DT1 d'apparition récente sont diagnostiqués chaque semaine à l'Hôpital pour enfants de LLU. Cette proposition s'inscrit dans la thématique de recherche de l'université centrée sur l'alimentation et la santé, et s'inscrit tout à fait dans la mission « Intégralité » de l'institution. En collaboration avec le nouveau centre de génomique de LLU, nous avons une occasion unique d'évaluer un nouveau mécanisme de T1DM. À l'avenir, cela peut conduire à un programme de recherche soutenu sur l'alimentation en tant que traitement du diabète de type 1, permettre à notre site de concevoir et de lancer des essais multicentriques dans ce domaine et optimiser nos chances d'attirer de généreux financements extra-muros.

Les données préliminaires de cette étude constitueront la base d'une demande RO1.

B. Importance Le diabète sucré de type 1 est la maladie métabolique la plus courante de l'enfance. Chaque année, environ vingt mille enfants reçoivent un diagnostic de diabète sucré de type 1 (T1DM) aux États-Unis seulement selon les Centers for Disease Control and Prevention. L'incidence du DT1 continue d'augmenter dans le monde. La plus forte augmentation de l'incidence mondiale du DT1 au cours des deux dernières décennies s'est produite chez les enfants de moins de 5 ans, un groupe particulièrement sensible à la morbidité et à la mortalité liées au diabète. En tant que l'une des maladies chroniques les plus courantes chez les enfants, le DT1 a été largement étudié et conclu comme étant une conséquence de la destruction auto-immune des cellules bêta des îlots pancréatiques producteurs d'insuline chez les individus génétiquement sensibles. Malgré la prévalence croissante du diabète de type 2, le DT1 reste la forme la plus courante de diabète chez l'enfant, représentant environ les deux tiers des nouveaux diagnostics de diabète chez les patients de moins de 19 ans aux États-Unis. Les complications aiguës du DT1 comprennent l'hypoglycémie, l'acidocétose et la psychopathologie grave, qui sont toutes potentiellement mortelles. Les origines de complications à long terme profondément invalidantes telles que la cécité, l'insuffisance rénale et les amputations peuvent être considérablement effacées si le contrôle glycémique est maintenu tôt au début de la maladie.

Un grand nombre de données émergent sur le rôle du microbiome intestinal dans la santé et la maladie. Des études récentes ont fourni des preuves du rôle de la modulation structurelle du microbiote intestinal dans la pathogenèse du diabète de type 2, le type de diabète le plus courant chez les adultes. Des preuves similaires ont été observées dans d'autres troubles tels que l'obésité et les maladies cardiovasculaires. Ces études ont suggéré que l'altération de la composition du microbiote intestinal pourrait être liée au développement de plusieurs maladies, mais cela n'est pas encore clairement impliqué chez les patients atteints de diabète de type 1.

Plus récemment, une attention particulière a été portée au rôle des bactéries intestinales dans la destruction par rapport à la protection des îlots pancréatiques. Cela a d'abord été étudié dans des modèles expérimentaux sujets au DT1. Depuis qu'une protéine liée au diabète de type 1 a été identifiée dans le blé, les modèles murins T1DM ont montré une réduction des sous-ensembles de cellules associées au diabète lorsqu'ils sont soumis à un régime sans blé. De plus, le diabète de type 1 a été prévenu dans des modèles murins génétiquement établis de la maladie lorsqu'ils ont été limités à un régime sans gluten.

Chez les jeunes enfants génétiquement sensibles au DT1, les bactéries intestinales étaient nettement moins diversifiées et moins stables dans le groupe qui a progressé pour développer une auto-immunité diabétique de type 1. Les rapports sur l'augmentation de l'incidence du diabète de type 1 chez les enfants qui, après examen rétrospectif, avaient reçu un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (NIH, communication personnelle) sont intéressants. De plus, il existe un rapport publié de rémission du DT1 chez un enfant de 6 ans maintenu en adhérant strictement à un régime sans gluten sans aucune insulinothérapie. Cela a déclenché une étude pilote multicentrique actuellement en cours en Europe du Nord avec des données préliminaires suggérant qu'un régime sans gluten peut préserver la sécrétion d'insuline chez les adultes atteints de diabète de type 1. À notre connaissance, aucun des patients maintenus sous régime sans gluten n'a fait l'objet d'études sur le microbiome intestinal à ce jour.

À LLU, trois ans après le diagnostic de diabète de type 1, un patient de 17 ans des cliniques de diabète pédiatrique de l'Université de Loma Linda a maintenu un excellent contrôle glycémique malgré des besoins en insuline anormalement bas (une phase dite de lune de miel prolongée) en adhérant à un régime sans gluten . Deux autres patients à LLU, âgés de 3 et 4 ans, ont présenté une baisse significative des besoins en insuline (à des doses de lune de miel, c'est-à-dire une insuline quotidienne totale inférieure à 0,5 unité par kg), nécessitant l'arrêt d'une pompe à insuline dans un cas, après six mois de un régime sans gluten.

Pris ensemble, les données et les cas ci-dessus nous ont suggéré que la modification du microbiote intestinal au début de la maladie via un régime sans gluten peut préserver de manière significative la production endogène d'insuline, minimisant ainsi le besoin d'injections d'insuline et optimisant la santé à long terme chez les patients atteints. diabète de type 1.

L'accès à une importante population de patients atteints de DT1 à l'hôpital et aux cliniques pour enfants de l'Université de Loma Linda offre une opportunité unique d'explorer cette nouvelle approche alimentaire qui pourrait contribuer à faire pencher la balance du pancréas vers la fonction et la régénération des îlots. Une fois optimisé, cela ouvrira la voie aux patients atteints de DT1 pour atteindre l'indépendance vis-à-vis de l'insuline.

C. Innovation Cette proposition remet en question le mécanisme auto-immun traditionnel et largement accepté pour le développement du DT1, et s'ajoute à nos données précédentes sur le rôle des facteurs toxiques directs ambiants dans le développement du DT1 chez les enfants. Dans une vaste étude cas-témoins, nous avons précédemment décrit une nouvelle association significative entre le diabète de type 1 et l'exposition cumulative à l'ozone ambiant de la naissance au moment du diagnostic. De plus, nous avons déjà montré que les patients de moins de 5 ans, le groupe avec la plus forte augmentation de l'incidence au niveau mondial, manquent souvent de preuves de marqueurs auto-immuns connus du diabète de type 1. De plus, le taux rapide d'augmentation de l'incidence et de déclin de l'âge du DT1 suggère que des éléments toxiques agressifs plutôt qu'un processus auto-immun lent jouent un rôle central dans la pathogenèse de la maladie chez les enfants.

Le projet introduit une nouvelle étiologie potentielle du diabète de type 1 chez l'homme : l'hypothèse bactérienne. Ici, nous étudions une approche nouvelle, extrêmement sûre et potentiellement curative du DT1, consistant en une simple modification alimentaire pour changer le microbiote intestinal vers un milieu plus permissif pour la sécrétion d'insuline. La plupart des essais d'intervention sur le DT1 d'apparition récente ont eu une conception ouverte et, dans de nombreux essais, les effets secondaires de l'agent expérimental ont permis aux sujets participants de savoir s'ils avaient reçu ou non un médicament actif. Ainsi, l'interprétation des résultats de la plupart des études d'intervention à ce jour ne peut être considérée comme exacte compte tenu d'un effet placebo probable. La conception actuelle de l'étude intègre l'effet placebo à la fois chez les sujets de l'étude et chez les sujets témoins. À notre connaissance, il s'agit du premier essai randomisé contrôlé par placebo testant l'effet d'une modification de l'alimentation sur la flore intestinale et le contrôle glycémique d'enfants atteints de diabète de type 1 nouvellement diagnostiqué.

D. Approche

Il s'agit d'un essai clinique contrôlé randomisé testant l'effet de la modification des bactéries intestinales via un régime sans gluten sur le rythme et la gravité de la destruction des îlots dans le DT1 dans les six mois suivant le diagnostic. Le projet consiste à modifier le contenu des repas, la fréquence et le taux de consommation, et à évaluer la flore bactérienne intestinale et la production endogène d'insuline jusqu'à un an après l'inscription. La proposition actuelle est basée sur notre niveau actuel de connaissances sur le processus de la maladie du DT1, les mises en garde dans les études d'intervention actuelles et l'opportunité d'interventions avec un minimum d'effets secondaires chez les enfants.

L'objectif de la proposition actuelle est de modifier la flore intestinale pour réduire la fuite bactérienne dans l'estomac et le duodénum d'une manière qui peut avoir des effets de détoxification directs sur le pancréas adjacent et ses cellules des îlots producteurs d'insuline. La proposition teste l'effet de l'élimination du gluten de l'alimentation sur la réduction ou la modification de la flore intestinale d'une manière propice à la sécrétion d'insuline par les cellules bêta. Comme la quantité de bactéries pénétrant dans le duodénum dépend extrêmement du type d'aliment, ainsi que du volume de chaque repas, l'avantage établi de manger de petits repas fréquents peut s'avérer particulièrement utile chez les patients atteints de diabète de type 1. L'intervention diététique proposée est susceptible d'influencer considérablement la flore bactérienne du duodénum sans causer de dommages significatifs à la santé, à la croissance ou au développement des enfants.

D1. Objectif spécifique 1 : Déterminer l'effet d'un régime sans gluten sur la sécrétion d'insuline endogène chez les enfants et les adolescents atteints de diabète de type 1 d'apparition récente.

Recrutement des sujets et taille de l'échantillon. Les sujets diagnostiqués avec le diabète de type 1 seront recrutés dans les hôpitaux et cliniques pour enfants LLU dans les six premiers mois suivant le diagnostic. Les sujets participants seront randomisés dans l'un des deux groupes d'étude, chacun composé de 25 à 30 sujets pour fournir une puissance de 80 % pour détecter une différence significative dans la production endogène d'insuline (aire sous la courbe du peptide C dans un test de tolérance aux repas mixtes).

Critères d'inclusion : Âges : 1-17 ans ; diagnostic de diabète de type 1 dans les 6 mois suivant l'inscription ; parent ou tuteur disposé à signer un consentement éclairé pour se conformer au traitement à l'insuline bolus basal ainsi qu'aux procédures d'étude et aux directives diététiques.

Critères d'exclusion : Diabète diagnostiqué avant l'âge d'un an ; les patients souffrant de malabsorption ou de malnutrition connue ; hémoglobine glycosylée valeur HbA1C supérieure à 9 % trois mois après le diagnostic (dépistage général du non-respect des directives de traitement).

Les moments d'évaluation de l'étude sont les suivants : inscription, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois.

Les seules procédures à mener au-delà du cadre des soins de routine pour le diabète de type 1 sont : les prélèvements d'échantillons de selles à l'inscription et à 3, 6, 9 et 12 mois ; et des tests de tolérance aux repas mixtes (MMTT) à l'inscription, et à 6 et 12 mois. Le MMTT est un outil de recherche standard pour évaluer la réserve fonctionnelle des îlots en mesurant la glycémie basale et stimulée et le peptide C à des intervalles de 30 minutes pendant deux heures avant (heure zéro) et après une formule standard à haute teneur calorique.

Au moment du diagnostic, tous les sujets subiront des tests de laboratoire de routine sur le protocole institutionnel du diabète, qui comprennent des anticorps auto-immuns contre le diabète : décarboxylase de l'acide glutamique, anticorps contre les cellules des îlots, auto-anticorps contre l'insuline, anticorps contre le transporteur de zinc 8, ainsi que des anticorps thyroïdiens et coeliaques. Un bilan lipidique à jeun et la thyréostimuline (TSH) seront également mesurés lors de l'évaluation initiale. Le niveau de 25 hydroxyvitamine D sera mesuré au départ pour dépister la malabsorption et les carences nutritionnelles, en particulier compte tenu d'un rôle suspecté de la vitamine D dans le DT1.

La norme de soins pour le diabète de type 1 comprend des rencontres trimestrielles avec une équipe de diabète comprenant des médecins, des infirmières, des diététistes, ainsi qu'une évaluation trimestrielle du profil glycémique, de l'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de la pertinence des schémas thérapeutiques à l'insuline avec des ajustements si nécessaire.

Les sujets d'étude seront divisés en deux groupes comme suit:

Les sujets du groupe d'étude A recevront des schémas thérapeutiques standard d'insuline en bolus basal T1DM guidés par des médecins, des infirmières et une consultation nutritionnelle pour assurer une connaissance adéquate des recommandations en matière de régime alimentaire pour les diabétiques et du dosage de l'insuline à base de glucides. De plus, les sujets recevront des instructions pour suivre un régime « sans gluten » (par ex. remplacer le pain blanc et les pommes de terre par du riz, du pain sans gluten et d'autres aliments). Le groupe A sera également encouragé à augmenter le temps de consommation de chaque repas et à réduire le volume des repas y compris le volume de liquides (c'est-à-dire qu'un sujet peut manger le même volume de nourriture désiré mais en petits repas plus fréquents).

Le groupe d'étude B recevra les directives standard du régime d'insuline bolus basal du DT1 par les mêmes médecins, infirmières et nutritionniste, mais recevra les recommandations de repas normales pour les sujets atteints de DT1 sans apport de gluten ni restriction de volume. Les recommandations quotidiennes en calories et en glucides seront adaptées à l'âge et ne seront pas différentes entre les deux groupes d'étude.

Les sujets qui présentent de fortes preuves sérologiques d'hypersensibilité au gluten seront exclus des deux principaux groupes d'étude et commenceront un régime sans gluten. Leurs données seront suivies rétrospectivement pour toute différence de résultat significative pouvant être attribuée à une hypersensibilité au gluten préexistante seule.

Les bactéries intestinales seront étudiées à chaque point de temps d'évaluation via l'échantillonnage des selles dans les deux groupes d'étude.

L'hémoglobine glycosylée A1C (HbA1C) sera mesurée au moment du diagnostic et tous les trois mois avec l'évaluation d'un diététicien pour assurer le respect des instructions diététiques désignées.

Des tests de tolérance aux repas mixtes pour les mesures basales et stimulées du peptide C seront effectués lors de l'inscription, ainsi qu'à 6 mois et un an après l'inscription. Les niveaux maximaux et les aires sous la courbe du peptide C stimulé seront comparés entre le groupe d'intervention et le groupe témoin.

Chaque point de temps d'évaluation comprendra un échantillonnage des selles pour la caractérisation de la flore bactérienne de l'intestin au fil du temps. L'analyse des selles à chaque moment comprendra l'identification régulière des souches bactériennes ainsi qu'une évaluation génomique.