미토콘드리아 질환의 바이오마커로서의 GDF-15 (GDF-15)
미토콘드리아 장애는 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 유전 장애 그룹입니다. 미토콘드리아는 신체의 모든 세포에서 발견되며 따라서 장애는 모든 조직, 특히 뇌, 심장 및 근육과 같이 에너지가 많이 필요한 조직에서 증상을 나타냅니다. 증상은 종종 근육 약화 및 피로 측면에서 비특이적이어서 의사와의 첫 접촉이 지연되고 진단이 더욱 지연됩니다.
이 연구의 목적은 GDF-15(Growth and Differentiation Factor 15)를 미토콘드리아 질환의 바이오마커로 사용할 수 있는지 조사하고 그 결과를 건강한 대조군, 대사성 근병증 및 근이영양증의 결과와 비교하는 것입니다. 운동과 관련된 농도는 추가로 조사될 것이다.
연구 개요
상세 설명
배경
에너지 부족:
미토콘드리아 및 대사성 근병증은 세포 에너지 대사를 손상시키는 유전병으로, 특히 높은 에너지 요구량으로 인해 골격근에 영향을 미칩니다. 화학 에너지는 탄수화물, 지질 및 퓨린 뉴클레오타이드의 분해를 포함한 다양한 소스에서 파생되는 아데노신 삼인산(ATP)으로 체내에 저장됩니다. 내부 미토콘드리아 막의 호흡 사슬에서 ATP는 산화적 인산화를 통해 방출됩니다.
글리코겐과 지질의 저장 및 분해에서 기질의 수송 및 전환에 이르기까지 에너지 생산의 모든 단계에 영향을 미치는 모든 유전적 장애는 영향을 받는 조직에서 에너지 부족으로 나타날 수 있습니다.
지질 또는 탄수화물 대사 효소를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 대사성 근병증을 초래하고 호흡 사슬 효소 복합체의 돌연변이는 미토콘드리아 장애를 초래합니다.
미토콘드리아 장애:
미토콘드리아 장애는 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 또는 핵 DNA(nDNA)의 돌연변이로 인해 발생하며, 이로 인해 호흡 사슬 기능이 손상되고 에너지 생성이 감소합니다. mtDNA 돌연변이에서 파생된 장애는 모계 유전되는 반면 nDNA 돌연변이는 상염색체 열성 또는 우성 유전입니다.
미토콘드리아 장애는 조직의 돌연변이 및 돌연변이 부하에 따라 광범위한 증상 및 증후군을 나타냅니다. 증상은 일반적으로 뇌, 신경, 골격 및 심장 근육에서 발생하는데, 이러한 조직은 에너지 수요가 높기 때문입니다. 환자는 근육 약화, 운동 불내성, 균형 및 조정 장애, 발작, 학습 장애, 시각 장애, 청력 상실 및 심장 결함으로 고통받을 수 있습니다. 질병이 발병하는 연령은 다양하며 평생 동안 발병할 수 있습니다.
유병률은 일반적으로 6.2/100.000입니다. 출생.
대사성 근병증:
대사성 근병증은 상염색체 열성, 우성, X-연관 또는 자발적으로 유전됩니다. 대사성 근병증은 지질 대사(지방산 산화 장애), 글리코겐 및 포도당 대사(글리코겐증)의 효소 결함으로 인해 영향을 받는 조직, 특히 근육에서 손상된 에너지 생성의 공통적인 특징으로 인해 발생할 수 있습니다.
증상은 다양하지만 환자는 운동 불내성, 근육 구축, 진행성 근육 약화, 심장 및 호흡 부전으로 고통받을 수 있습니다. 증상이 어린 시절에 시작되면 질병은 종종 더 심각하고 급성 대사성 대상 부전, 저혈당 저혈당증, 뇌병증 및 혼수 상태 및 사망 위험이 나타날 수 있습니다.
진단되지 않은 환자가 많을 수 있으므로 유병률과 발생률은 불확실합니다. 인식 및 신생아 선별 프로그램이 증가함에 따라 이제 더 많은 환자가 진단을 받고 대사 부전에서 살아남습니다.
진단 도구로서의 성장 분화 인자 15:
미토콘드리아 장애와 대사성 근병증의 증상은 매우 불특정하기 때문에 심폐질환으로 오인하기 쉽고 진단이 어려울 수 있습니다. 따라서 두 장애를 다른 장애와 쉽게 구별할 수 있는 바이오마커가 있으면 유용할 것입니다. 최근 연구에 따르면 성장분화인자 15(GDF-15)가 건강한 개인에 비해 미토콘드리아 장애에 영향을 받는 환자의 혈액에서 유의하게 증가했지만 이러한 증가가 미토콘드리아 질환에 특정한 것인지 여부는 알려지지 않았습니다. 따라서 미토콘드리아 질병에서와 같이 에너지 결핍이 또한 존재하는 대사성 근병증을 포함하여 다른 근육 질병을 가진 환자에서 GDF-15 수준이 어떻게 되는지는 알 수 없습니다. GDF-15는 손상된 조직에서 염증 및 세포사멸을 조절하는 성장 인자의 변형 성장 인자 베타 슈퍼 패밀리에 속합니다. GDF-15가 상승하는 이유는 알려져 있지 않으나, 미토콘드리아 장애의 병태생리학의 일부인 산화 스트레스가 P53의 활성화를 통해 GDF-15를 증가시키는 것으로 제안되었습니다. 산화 스트레스는 또한 일부 대사성 근병증의 병태생리학에서 역할을 하며[8], 따라서 이러한 환자들에서도 GDF-15가 상승할 수 있습니다. 근육 침범으로 인해 GDF-15가 상승하지 않았는지 확인하기 위해 근이영양증의 하위 그룹에서도 측정됩니다.
목표
이 연구에서는 다음을 추가로 조사하고자 합니다.
- GDF-15의 측정이 미토콘드리아 근병증의 바이오마커로 사용될 수 있고 건강한 사람과 이들 환자를 구별할 수 있다면.
- 상승된 GDF-15가 대사성 근병증 또는 근이영양증의 징후이기도 하고 미토콘드리아 질환을 배타적으로 검출하지 못하는 경우.
- 이러한 미토콘드리아 및 대사성 근병증의 GDF-15 농도는 운동으로 대사 요구량이 증가할 때 변화합니다.
- GDF-15 농도가 미토콘드리아 근병증 환자의 산화 능력(VO2max)과 상관관계가 있는 경우.
우리는 미토콘드리아 장애의 영향을 받는 환자의 혈액 샘플에서 GDF-15 농도를 조사하고 이를 대사성 근병증, 근이영양증 및 건강한 대조군 그룹의 영향을 받는 환자의 농도와 비교할 것입니다. 상당한 차이가 있는 경우 GDF-15는 미토콘드리아 장애에 대한 민감한 바이오마커일 수 있습니다. 우리는 이것이 GDF-15의 농도와 어떻게 관련되는지 연구하기 위해 최대 산화 용량과 최대 작업 부하 용량을 추가로 조사할 것입니다.
행동 양식:
미토콘드리아 장애가 있는 30명의 피험자, 대사성 근병증이 있는 25명, 근이영양증이 있는 25명 및 건강한 대조군 25명이 모집됩니다. 혈액 샘플을 채취하고 GDF-15 및 기타 근육 마커를 측정합니다. 미토콘드리아 장애가 있는 10-15명의 피험자, 대사성 근병증이 있는 10-15명의 피험자 및 10-15명의 건강한 개인이 운동 테스트로 추가 조사를 받고 혈액 샘플을 채취합니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Copenhagen East.
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Copenhagen, Copenhagen East., 덴마크, 2100
- Rigshospitalet
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
4개 그룹이 연구됩니다.
- 미토콘드리아 질환 환자.
- 대사성 근병증 환자.
- 근이영양증 환자.
- 건강한 컨트롤.
설명
미토콘드리아 질환, 대사성 근병증 또는 근이영양증이 있는 피험자에 대한 기준:
포함 기준:
- 검증된 미토콘드리아 질환, 대사성 근병증 또는 근이영양증.
제외 기준:
- 기타 근육 장애.
- 심부전 또는 신장이나 폐 기능이 크게 저하되었습니다.
- 운동 검사에 대한 금기 사항, 예. 심각한 심장 및 폐 질환. 피험자의 참여 가능 여부는 조사자가 결정합니다(운동 테스트를 수행하는 피험자에 한함).
건강한 개인의 기준:
포함 기준:
없음(연령 > 15세 제외).
제외 기준:
- 모든 근육 장애
- 심부전
- 운동 검사에 대한 금기 사항, 예. 심각한 심장 및 폐 질환. 피험자의 참여 가능 여부는 조사자가 결정합니다(운동 테스트 참여 시에만).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 컨트롤
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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미토콘드리아 질환
혈액 샘플 및 운동 검사로 조사된 미토콘드리아 질환 환자.
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대사성 근병증
혈액 샘플 및 운동 검사로 조사한 대사성 근병증 환자.
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근이영양증
혈액 샘플 및 운동 검사로 조사한 근이영양증 환자.
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건강한 통제
혈액 샘플 및 운동 테스트로 조사한 건강한 대조군.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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정지 상태의 혈장 샘플에서 GDF-15 농도.
기간: 피험자당 하나의 혈액 샘플이 분석됩니다. 5분이 소요됩니다.
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혈액 샘플은 Luminex 분석기로 분석하여 GDF-15의 농도를 결정합니다.
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피험자당 하나의 혈액 샘플이 분석됩니다. 5분이 소요됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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운동 후 혈장의 GDF-15 농도
기간: 운동 테스트는 30분이 소요됩니다. 혈액 샘플은 운동 테스트 후 1, 2, 3, 24 및 48시간 후에 채취됩니다.
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피험자는 사이클 에르고미터에서 탈진할 때까지 증분 운동 테스트를 수행합니다.
이후 Luminex 분석기로 GDF-15의 농도를 측정합니다.
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운동 테스트는 30분이 소요됩니다. 혈액 샘플은 운동 테스트 후 1, 2, 3, 24 및 48시간 후에 채취됩니다.
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휴식 중 및 운동 테스트 후 에너지 대사 장애의 기타 바이오마커.
기간: 혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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젖산염은 이 연구에서 측정되는 근육 마커입니다.
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혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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휴식 중 및 운동 테스트 후 에너지 대사 장애의 기타 바이오마커.
기간: 혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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Pyruvate는 이 연구에서 측정되는 근육 마커입니다.
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혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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휴식 중 및 운동 테스트 후 에너지 대사 장애의 기타 바이오마커.
기간: 혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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크레아틴 키나아제는 이 연구에서 측정되는 근육 마커입니다.
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혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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휴식 중 및 운동 테스트 후 에너지 대사 장애의 기타 바이오마커.
기간: 혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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FGF-21(섬유아세포 성장 인자 21)은 본 연구에서 측정되는 근육 표지자입니다.
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혈액 샘플을 안정 상태에서만 채취하는 경우 검사 시간은 5분입니다. 운동 테스트를 하면 48시간이 걸린다.
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최대 산화 용량(VO2max)
기간: 시험은 과목당 30분이 소요됩니다.
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운동 테스트 중에 피험자는 기계에 연결된 마스크를 통해 호흡합니다.
기계는 VO2max를 계산할 수 있습니다.
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시험은 과목당 30분이 소요됩니다.
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최대 워크로드 용량(Wmax)
기간: 시험은 과목당 30분이 소요됩니다.
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Wmax는 운동 테스트 중에 계산됩니다.
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시험은 과목당 30분이 소요됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Nanna S. Nielsen, B.Sc., Copenhagen Neuromuscular Center
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Suomalainen A, Elo JM, Pietilainen KH, Hakonen AH, Sevastianova K, Korpela M, Isohanni P, Marjavaara SK, Tyni T, Kiuru-Enari S, Pihko H, Darin N, Ounap K, Kluijtmans LA, Paetau A, Buzkova J, Bindoff LA, Annunen-Rasila J, Uusimaa J, Rissanen A, Yki-Jarvinen H, Hirano M, Tulinius M, Smeitink J, Tyynismaa H. FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):806-18. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70155-7. Epub 2011 Aug 3.
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- Kalko SG, Paco S, Jou C, Rodriguez MA, Meznaric M, Rogac M, Jekovec-Vrhovsek M, Sciacco M, Moggio M, Fagiolari G, De Paepe B, De Meirleir L, Ferrer I, Roig-Quilis M, Munell F, Montoya J, Lopez-Gallardo E, Ruiz-Pesini E, Artuch R, Montero R, Torner F, Nascimento A, Ortez C, Colomer J, Jimenez-Mallebrera C. Transcriptomic profiling of TK2 deficient human skeletal muscle suggests a role for the p53 signalling pathway and identifies growth and differentiation factor-15 as a potential novel biomarker for mitochondrial myopathies. BMC Genomics. 2014 Feb 1;15:91. doi: 10.1186/1471-2164-15-91.
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근이영양증에 대한 임상 시험
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Johns Hopkins UniversityNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)초대로 등록비대성 심근병증(HCM) | 긴 QT 증후군(LQTS) | 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥(CPVT) | 유전성 심장 부정맥 | 브루가다 증후군(BrS) | 조기 재분극 증후군(ERS) | 부정맥성 심근병증(AC, ARVD/C) | 확장성 심근병증(DCM) | 근이영양증(Duchenne, Becker, Myotonic Dystrophy) | 정상 대조군 대상미국