GDF-15 como um biomarcador para doença mitocondrial (GDF-15)

FUNDO

Insuficiência energética:

As miopatias mitocondriais e metabólicas são doenças hereditárias que comprometem o metabolismo energético celular, que afeta principalmente o músculo esquelético devido à sua elevada necessidade energética. A energia química é armazenada no corpo como trifosfato de adenosina (ATP), que é derivado de diferentes fontes, incluindo a quebra de carboidratos, lipídios e nucleotídeos de purina. Na cadeia respiratória na membrana mitocondrial interna, o ATP é liberado através da fosforilação oxidativa.

Qualquer distúrbio genético que afete qualquer etapa da produção de energia, desde o armazenamento e quebra de glicogênio e lipídios até o transporte e conversão de substratos, pode se manifestar como insuficiência energética nos tecidos afetados.

Mutações em genes que codificam enzimas do metabolismo de lipídios ou carboidratos resultam em miopatias metabólicas e mutações em complexos enzimáticos da cadeia respiratória resultam em distúrbios mitocondriais.

Distúrbios mitocondriais:

Os distúrbios mitocondriais são causados ​​por mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) ou no DNA nuclear (nDNA) que levam ao comprometimento da função da cadeia respiratória e à geração reduzida de energia. Os distúrbios derivados de mutações no mtDNA são herdados maternamente, enquanto as mutações no nDNA são herdadas de forma autossômica recessiva ou dominante.

Os distúrbios mitocondriais apresentam uma ampla gama de sintomas e síndromes, dependendo da mutação e da carga de mutação nos tecidos. Os sintomas geralmente surgem do cérebro, nervos, músculo esquelético e cardíaco, pois esses tecidos têm uma alta demanda de energia. Os pacientes podem sofrer de fraqueza muscular, intolerância ao exercício, equilíbrio e coordenação prejudicados, convulsões, déficits de aprendizado, visão prejudicada, perda auditiva e defeitos cardíacos. A idade de início da doença varia e a doença pode surgir ao longo da vida.

A prevalência é em geral 6,2/100.000 nascimentos.

Miopatias metabólicas:

As miopatias metabólicas são herdadas de forma autossômica recessiva, dominante, ligada ao cromossomo X ou ocorrem espontaneamente. As miopatias metabólicas podem ser causadas por enzimas defeituosas do metabolismo lipídico (Distúrbios da Oxidação de Ácidos Graxos) e do metabolismo do glicogênio e da glicose (Glicogenoses) com características comuns de geração de energia comprometida nos tecidos afetados, especialmente no músculo.

Os sintomas variam, mas os pacientes podem sofrer de intolerância ao exercício, contraturas musculares, fraqueza muscular progressiva e insuficiência cardíaca e respiratória. Se os sintomas se iniciam na infância, a doença costuma ser mais grave e pode apresentar descompensação metabólica aguda, hipoglicemia hipocetótica, encefalopatia e risco de coma e morte.

A prevalência e a incidência são incertas, pois pode haver muitos pacientes que não foram diagnosticados. Com uma maior conscientização e programas de triagem neonatal, mais pacientes estão sendo diagnosticados e sobrevivem à descompensação metabólica.

Fator de diferenciação de crescimento 15 como ferramenta de diagnóstico:

Como os sintomas de distúrbios mitocondriais e miopatias metabólicas são muito inespecíficos, eles podem ser facilmente confundidos com doenças cardiopulmonares e o diagnóstico pode ser difícil. Portanto, seria útil ter um biomarcador que pudesse distinguir facilmente os dois distúrbios dos outros. Um estudo recente mostrou que o fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF-15) estava significativamente elevado no sangue de pacientes afetados por distúrbios mitocondriais em comparação com indivíduos saudáveis, mas não se sabe se esse aumento é específico para doenças mitocondriais. Assim, não se sabe como estão os níveis de GDF-15 em pacientes com outras doenças musculares, incluindo miopatias metabólicas nas quais também está presente uma deficiência energética, como nas doenças mitocondriais. O GDF-15 pertence à superfamília de fatores de crescimento beta do fator de crescimento transformador que regula a inflamação e a apoptose no tecido lesionado. Não se sabe por que o GDF-15 está elevado, mas foi sugerido que o estresse oxidativo, que faz parte da fisiopatologia dos distúrbios mitocondriais, aumenta o GDF-15 por meio da ativação do P53. O estresse oxidativo também desempenha um papel na fisiopatologia de algumas miopatias metabólicas [8] e, portanto, o GDF-15 também pode estar elevado nesses pacientes. Para garantir que o GDF-15 não seja elevado devido ao envolvimento muscular, ele também será medido em um subgrupo de distrofias musculares.

MIRAR

Neste estudo, desejamos investigar mais:

1. se a medição de GDF-15 pode ser usada como um biomarcador para miopatia mitocondrial e distinguir esses pacientes de pessoas saudáveis.
2. se GDF-15 elevado também é um sinal de miopatia metabólica ou distrofia muscular e não detecta exclusivamente doença mitocondrial.
3. se a concentração de GDF-15 nessas miopatias mitocondriais e metabólicas varia quando a demanda metabólica aumenta com o exercício.
4. se a concentração de GDF-15 se correlaciona com a capacidade oxidativa (VO2max) em pacientes com miopatia mitocondrial.

Investigaremos a concentração de GDF-15 em amostras de sangue de pacientes afetados por distúrbios mitocondriais e compararemos com as concentrações em pacientes afetados por miopatias metabólicas, distrofias musculares e a um grupo de controles saudáveis. Se houver uma diferença significativa, o GDF-15 pode ser um biomarcador sensível para distúrbios mitocondriais. Investigaremos ainda a capacidade oxidativa máxima e a capacidade máxima de carga de trabalho para estudar se e como isso se relaciona com a concentração de GDF-15.

MÉTODOS:

Serão recrutados 30 indivíduos com distúrbios mitocondriais, 25 com miopatia metabólica, 25 com distrofia muscular e 25 controles saudáveis. Uma amostra de sangue será coletada e o GDF-15 e outros marcadores musculares serão medidos. 10-15 indivíduos com distúrbios mitocondriais, 10-15 com miopatia metabólica e 10-15 indivíduos saudáveis ​​serão investigados com um teste de esforço, e amostras de sangue serão coletadas posteriormente.