ALS에서 진단 검사의 성능을 평가하기 위한 연구

루게릭병으로도 알려진 ALS는 뇌와 척수에 있는 운동 뉴런의 급속한 진행성 퇴행성 질환으로 사지 및 구근 근육의 근육 위축 및 경련을 유발합니다. 이 치명적인 질병의 임상 증상에는 쇠약, 보행 상실, 구강인두 기능 장애, 체중 감소 및 궁극적으로 호흡 부전이 포함됩니다. 평균 생존 기간은 증상 발현 후 약 3년입니다. 초기 증상은 다른 신경병증(예: 운동 신경병증, 진행성 근육 위축 등)과 유사하며 부분 또는 전체 마비로 이어지는 사지 약화, 언어 및 호흡 곤란 증가를 포함합니다. ALS 임상 진단은 일반적으로 증상 발병 후 12개월이 걸리며 임상 증상의 다른 잠재적 원인을 배제하는 데 의존합니다. 현재까지 ALS에 대한 FDA 승인 진단 테스트는 없습니다. 정확하고 조기 진단을 위한 진단 도구를 연구하고 있습니다. 이러한 도구는 조기 개입을 허용할 뿐만 아니라 신약 요법에 대한 임상 시험 설계를 개선할 것입니다.

Axonal 변성과 염증은 ALS에 대해 제안된 병원성 메커니즘 중 하나입니다. 따라서 이러한 경로 내에서 기능하는 단백질은 잠재적인 바이오마커로 평가되고 있습니다. Iron Horse Diagnostics, Inc.(Iron Horse)는 ALS 환자의 뇌척수액(CSF)에서 세포골격 및 염증 단백질 수준 연구에 ALS 진단 노력을 집중했습니다.

신경필라멘트 단백질 및 타우를 포함한 세포골격 단백질은 다양한 신경퇴행성 질환 환자의 CSF에서 증가하는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 인산화된 신경필라멘트 중소단위체(pNfH)의 수준은 ALS 환자의 CSF에서 건강한 피험자, 알츠하이머병 환자 또는 유사 질병에 비해 유의하게 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 사이토카인 및 보체 단백질을 포함한 수많은 염증 단백질이 ALS에서 변경됨; 보체 c3(C3)을 포함하는 보체 단백질은 ALS 환자의 CSF에서 증가하는 것으로 밝혀졌습니다.

Iron Horse는 106명의 피험자(ALS 환자 45명, 다양한 신경퇴행성 질환이 있는 질병 대조군 25명, 건강한 대조군 36명)의 CSF 샘플을 평가했습니다. pNfH, tau, C3 및 C 반응성 단백질(CRP)의 CSF 수준을 측정했습니다. pNfH는 건강한 대조군과 질병 대조군과 비교하여 ALS 피험자의 CSF에서 상당히 증가했습니다. CRP 또는 tau에는 유의한 차이가 없었습니다. ALS 피험자와 질병 통제를 더 구별하기 위해 세포골격 및 염증 경로의 데이터를 결합했습니다. pNfH와 C3의 CSF 수준의 비율은 ALS와 질병 및 건강한 대조군 모두 사이에 상당한 차이를 보였다. 결과는 별도의 CSF 샘플 테스트 세트에서 확인되었습니다. 전반적으로 예측 pNfH/C3 비율은 총 71명의 ALS 대상자, 52명의 질병 통제 대상자 및 40명의 건강한 대상자에서 87.3%의 민감도와 94.6%의 특이성으로 ALS를 식별했습니다.

동일한 연구에서 건강한 대조군과 비교하여 ALS 피험자에서 pNfH의 혈장 수치가 유의하게 증가한 것으로 관찰되었습니다. 그러나 ALS와 질병 통제 사이에는 유의미한 차이가 없었습니다. 각 연구 대상에 대한 CSF와 혈장 사이의 pNfH 수준을 비교하면 혈장과 CSF pNfH 수준 사이에 약한 상관 관계가 있음이 밝혀졌습니다.

ALS 예측인자로서의 pNfH 및 pNfH/C3 비율의 정확도는 NEALS(Northeast ALS Consortium)[미공개 데이터]와 공동으로 실시한 최근 ​​전향적 맹검 연구에서 Iron Horse에 의해 테스트되었습니다. 뇌척수액(n=126) 및 혈장(n=220) 샘플은 신경퇴행성 상태에 대한 진단 평가를 받고 있거나 최근에 ALS로 진단받은 미국(US) 전역의 30개 의료 센터의 피험자로부터 수집되었습니다. ALS 진단 예측 정확도는 CSF pNfH/C3 비율의 경우 93%, pNfH 혈장 수준의 경우 82%였습니다.

이 개념에서 제안된 전향적 연구는 별도의 샘플 세트에서 ALS 예측인자로서 pNfH 및 pNfH/C3 비율의 민감도, 특이성 및 전체 정확도를 테스트합니다. CSF 및 일치하는 혈장 샘플은 최근에 ALS 또는 다른 유사한 신경계 질환으로 진단되었거나 현재 진단 절차를 진행 중인 최대 300명의 피험자로부터 최대 6개의 신경퇴행성 클리닉에서 수집됩니다.