Badanie oceniające skuteczność testu diagnostycznego w ALS

ALS, znany również jako choroba Lou Gehriga, jest szybko postępującą chorobą zwyrodnieniową neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym, która prowadzi do zaniku mięśni i spastyczności mięśni kończyn i opuszków. Objawy kliniczne tej śmiertelnej choroby obejmują osłabienie, utratę możliwości poruszania się, dysfunkcję jamy ustnej i gardła, utratę masy ciała i ostatecznie niewydolność oddechową. Średnie przeżycie wynosi około 3 lata od wystąpienia objawów. Początkowe objawy są podobne do innych neuropatii (np. neuropatii ruchowej, postępującego zaniku mięśni itp.) i obejmują osłabienie kończyn prowadzące do częściowego lub całkowitego paraliżu oraz narastające trudności w mówieniu i oddychaniu. Diagnoza kliniczna ALS zwykle trwa 12 miesięcy od wystąpienia objawów i polega na wykluczeniu innych potencjalnych przyczyn objawów klinicznych. Do tej pory nie ma zatwierdzonych przez FDA testów diagnostycznych dla ALS. Trwają badania nad narzędziami diagnostycznymi do dokładnej i wczesnej diagnozy. Narzędzia te nie tylko umożliwiłyby wczesną interwencję, ale także poprawiłyby projektowanie badań klinicznych nad nowymi terapiami lekowymi.

Degeneracja i zapalenie aksonów należą do proponowanych mechanizmów patogenetycznych ALS; w związku z tym białka działające w ramach tych szlaków są oceniane jako potencjalne biomarkery. Firma Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) skupiła swoje wysiłki w diagnostyce ALS na badaniu poziomu białek cytoszkieletu i białek zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) pacjentów z ALS.

Wykazano, że białka cytoszkieletu, w tym białka neurofilamentów i białka tau, są podwyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi. Co ciekawe, stwierdzono, że poziomy ciężkiej podjednostki fosforylowanych neurofilamentów (pNfH) są znacznie zwiększone w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z ALS w porównaniu ze zdrowymi osobami, pacjentami z chorobą Alzheimera lub chorobami naśladującymi. Wykazano, że liczne białka zapalne, w tym cytokiny i białka dopełniacza, być zmieniony w ALS; Stwierdzono, że białka dopełniacza, w tym dopełniacz c3 (C3), są zwiększone w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z ALS.

Firma Iron Horse oceniła próbki płynu mózgowo-rdzeniowego od 106 osób (45 pacjentów z ALS, 25 osób z grupy kontrolnej z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi i 36 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Zmierzono poziomy pNfH, tau, C3 i C-reaktywnego białka CSF w płynie mózgowo-rdzeniowym. pNfH było istotnie podwyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z ALS w porównaniu ze zdrowymi i chorymi kontrolami; nie było istotnych różnic dla CRP ani tau. Aby dodatkowo rozróżnić pacjentów z ALS i kontrole choroby, połączono dane ze szlaków cytoszkieletowych i zapalnych. Stosunek poziomów pNfH i C3 w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazał znaczące różnice między ALS a grupami kontrolnymi zarówno chorymi, jak i zdrowymi. Wyniki zweryfikowano na oddzielnym zestawie testowym próbek płynu mózgowo-rdzeniowego. Ogólnie, predykcyjny stosunek pNfH/C3 zidentyfikował ALS z czułością 87,3% i swoistością 94,6% łącznie u 71 osób z ALS, 52 osób z grupy kontrolnej i 40 osób zdrowych.

W tym samym badaniu zaobserwowano, że poziomy pNfH w osoczu były znacznie podwyższone u pacjentów z ALS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami; jednakże nie było znaczącej różnicy między ALS a kontrolą choroby. Porównanie poziomów pNfH między płynem mózgowo-rdzeniowym i osoczem u każdego badanego wykazało słabą korelację między poziomami pNfH w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym.

Dokładność stosunku pNfH i pNfH/C3 jako predyktorów ALS została również przetestowana przez Iron Horse w niedawnym prospektywnym, zaślepionym badaniu we współpracy z Northeast ALS Consortium (NEALS) [dane niepublikowane]. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (n=126) i osocza (n=220) pobrano od pacjentów z 30 ośrodków medycznych w Stanach Zjednoczonych (USA), którzy byli poddawani ocenie diagnostycznej pod kątem chorób neurodegeneracyjnych lub u których niedawno zdiagnozowano ALS. Dokładność przewidywania diagnozy ALS wynosiła 93% dla stosunku pNfH/C3 w płynie mózgowo-rdzeniowym i 82% dla poziomów pNfH w osoczu.

Prospektywne badanie zaproponowane w tej koncepcji przetestuje czułość, swoistość i ogólną dokładność stosunku pNfH i pNfH/C3 jako predyktorów ALS na oddzielnym zestawie próbek. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego i odpowiadające im próbki osocza zostaną pobrane w maksymalnie 6 klinikach chorób neurodegeneracyjnych od maksymalnie 300 osób, u których niedawno zdiagnozowano ALS lub inną podobną chorobę neurologiczną lub które obecnie przechodzą procedury diagnostyczne.