Um estudo para avaliar o desempenho de um teste de diagnóstico em ELA

ALS, também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença degenerativa rapidamente progressiva dos neurônios motores no cérebro e na medula espinhal que leva à atrofia muscular e espasticidade nos músculos dos membros e bulbares. As apresentações clínicas desta doença fatal incluem fraqueza, perda da deambulação, disfunção orofaríngea, perda de peso e, finalmente, insuficiência respiratória. A sobrevida média é de aproximadamente 3 anos após o início dos sintomas. Os sintomas iniciais são semelhantes a outras neuropatias (por exemplo, neuropatia motora, atrofia muscular progressiva, etc.) e incluem fraqueza nos membros levando à paralisia parcial ou total e dificuldades crescentes na fala e na respiração. O diagnóstico clínico de ELA geralmente leva 12 meses a partir do início dos sintomas e depende da exclusão de outras causas potenciais dos sintomas clínicos. Até o momento, não há testes de diagnóstico aprovados pela FDA para ELA. As ferramentas de diagnóstico para um diagnóstico preciso e precoce estão sob investigação. Essas ferramentas não apenas permitiriam a intervenção precoce, mas também melhorariam o desenho de ensaios clínicos para novas terapias medicamentosas.

A degeneração axonal e a inflamação estão entre os mecanismos patogênicos propostos para a ELA; portanto, as proteínas que atuam nessas vias estão sendo avaliadas como potenciais biomarcadores. A Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) concentrou seus esforços de diagnóstico de ELA no estudo dos níveis de citoesqueleto e proteínas inflamatórias no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com ELA.

Proteínas do citoesqueleto, incluindo proteínas de neurofilamento e tau, mostraram-se elevadas no LCR de pacientes com várias doenças neurodegenerativas. Curiosamente, os níveis de subunidade pesada de neurofilamento fosforilado (pNfH) foram significativamente aumentados no LCR de pacientes com ELA em comparação com indivíduos saudáveis, pacientes com doença de Alzheimer ou mimetizadores da doença. estar alterado na ELA; Proteínas do complemento, incluindo complemento c3 (C3), foram encontradas aumentadas no LCR de pacientes com ELA.

A Iron Horse avaliou amostras de LCR de 106 indivíduos (45 pacientes com ELA, 25 controles de doenças com uma variedade de condições neurodegenerativas e 36 controles saudáveis). pNfH foi significativamente elevado no LCR de indivíduos com ELA em comparação com controles saudáveis ​​e doentes; não houve diferenças significativas para PCR ou tau. Para distinguir ainda mais entre os indivíduos com ELA e os controles da doença, os dados do citoesqueleto e das vias inflamatórias foram combinados. Uma proporção de níveis de pNfH e C3 no LCR mostrou diferenças significativas entre ALS e os grupos de controle da doença e saudável. Os resultados foram verificados em um conjunto de teste separado de amostras de CSF. No geral, a razão preditiva pNfH/C3 identificou ELA com sensibilidade de 87,3% e especificidade de 94,6% em um total de 71 indivíduos com ELA, 52 indivíduos com controle da doença e 40 indivíduos saudáveis.

No mesmo estudo, observou-se que os níveis plasmáticos de pNfH foram significativamente elevados em indivíduos com ELA em comparação com controles saudáveis; no entanto, não houve diferença significativa entre ALS e controles da doença. A comparação dos níveis de pNfH entre o LCR e o plasma para cada indivíduo do estudo revelou uma fraca correlação entre os níveis de pNfH no plasma e no LCR.

A precisão da relação pNfH e pNfH/C3 como preditores de ELA também foi testada pela Iron Horse em um recente estudo prospectivo e cego em colaboração com o Northeast ALS Consortium (NEALS) [dados não publicados]. Amostras de CSF (n=126) e plasma (n=220) foram coletadas de indivíduos de 30 centros médicos nos Estados Unidos (EUA) que estavam passando por avaliação diagnóstica para condições neurodegenerativas ou que foram recentemente diagnosticados com ELA. A precisão para prever o diagnóstico de ELA foi de 93% para a relação LCR pNfH/C3 e 82% para os níveis plasmáticos de pNfH.

O estudo prospectivo proposto neste conceito testará a sensibilidade, especificidade e precisão geral de pNfH e relação pNfH/C3 como preditores de ALS em um conjunto de amostras separado. Amostras de CSF e plasma correspondentes serão coletadas em até 6 clínicas neurodegenerativas de até 300 indivíduos que foram recentemente diagnosticados com ELA ou outra doença neurológica semelhante ou que estão atualmente passando por procedimentos de diagnóstico.