En undersøgelse til evaluering af ydeevnen af ​​en diagnostisk test i ALS

ALS, også kendt som Lou Gehrigs sygdom, er en hurtigt fremadskridende, degenerativ sygdom af motoriske neuroner i hjernen og rygmarven, der fører til muskelatrofi og spasticitet i lemmer og bulbar muskler. Kliniske præsentationer af denne fatale sygdom omfatter svaghed, tab af ambulation, orofaryngeal dysfunktion, vægttab og i sidste ende respirationssvigt. Gennemsnitlig overlevelse er cirka 3 år efter symptomdebut. De første symptomer ligner andre neuropatier (f.eks. motorisk neuropati, progressiv muskelatrofi osv.) og omfatter lemmersvaghed, der fører til delvis eller total lammelse, og tiltagende tale- og vejrtrækningsbesvær. ALS klinisk diagnose tager typisk 12 måneder fra symptomdebut og er afhængig af udelukkelse af andre potentielle årsager til de kliniske symptomer. Til dato er der ingen FDA-godkendte diagnostiske tests for ALS. Diagnostiske værktøjer til præcis og tidlig diagnose er under undersøgelse. Disse værktøjer ville ikke kun tillade tidlig intervention, men ville også forbedre design af kliniske forsøg for nye lægemiddelterapier.

Axonal degeneration og inflammation er blandt de foreslåede patogene mekanismer for ALS; derfor bliver proteiner, der fungerer inden for disse veje, evalueret som potentielle biomarkører. Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) har fokuseret sin ALS-diagnostiske indsats på at studere niveauerne af cytoskeletale og inflammatoriske proteiner i cerebrospinalvæsken (CSF) hos ALS-patienter.

Cytoskeletproteiner, herunder neurofilamentproteiner og tau, har vist sig at være forhøjet i CSF hos patienter med forskellige neurodegenerative sygdomme. Interessant nok har niveauer af phosphoryleret neurofilament tung underenhed (pNfH) vist sig at være signifikant forhøjet i CSF hos ALS-patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner, patienter med Alzheimers sygdom eller sygdomslignere Talrige inflammatoriske proteiner, herunder cytokiner og komplementproteiner, har vist sig at ændres i ALS; komplementproteiner, herunder komplement c3 (C3), har vist sig at være øget i CSF hos ALS-patienter.

Iron Horse har evalueret CSF-prøver fra 106 forsøgspersoner (45 ALS-patienter, 25 sygdomskontroller med en række neurodegenerative tilstande og 36 raske kontroller. CSF-niveauer af pNfH, tau, C3 og C-reaktivt protein (CRP) blev målt. pNfH var signifikant forhøjet i CSF fra ALS-individer sammenlignet med raske og sygdomskontroller; der var ingen signifikante forskelle for CRP eller tau. For yderligere at skelne mellem ALS-personer og sygdomskontroller blev data fra cytoskeletale og inflammatoriske veje kombineret. Et forhold mellem CSF-niveauer af pNfH og C3 viste signifikante forskelle mellem ALS og både sygdoms- og raske kontrolgrupper. Resultaterne blev verificeret på et separat testsæt af CSF-prøver. Samlet set identificerede det prædiktive pNfH/C3-forhold ALS med 87,3 % sensitivitet og 94,6 % specificitet hos i alt 71 ALS-personer, 52 sygdomsbekæmpende forsøgspersoner og 40 raske forsøgspersoner.

I samme undersøgelse blev det observeret, at plasmaniveauer af pNfH var signifikant forhøjede hos ALS-personer sammenlignet med raske kontroller; der var dog ingen signifikant forskel mellem ALS og sygdomskontroller. Sammenligning af pNfH-niveauer mellem CSF og plasma for hvert forsøgsperson afslørede en svag korrelation mellem plasma og CSF pNfH-niveauer.

Nøjagtigheden af ​​pNfH og pNfH/C3-forholdet som ALS-prædiktorer er også blevet testet af Iron Horse i en nylig prospektiv, blindet undersøgelse i samarbejde med Northeast ALS Consortium (NEALS) [upublicerede data]. CSF (n=126) og plasma (n=220) prøver blev indsamlet fra forsøgspersoner fra 30 medicinske centre på tværs af USA (USA), som var under diagnostisk vurdering for neurodegenerative tilstande, eller som for nylig blev diagnosticeret med ALS. Nøjagtigheden til at forudsige ALS-diagnose var 93 % for CSF pNfH/C3-forhold og 82 % for pNfH-plasmaniveauer.

Den prospektive undersøgelse, der foreslås i dette koncept, vil teste sensitiviteten, specificiteten og den samlede nøjagtighed af pNfH og pNfH/C3-forholdet som ALS-prædiktorer på et separat prøvesæt. CSF og matchende plasmaprøver vil blive indsamlet på op til 6 neurodegenerative klinikker fra op til 300 forsøgspersoner, som for nylig blev diagnosticeret med ALS eller en anden lignende neurologisk sygdom, eller som i øjeblikket gennemgår diagnostiske procedurer.