Uno studio per valutare le prestazioni di un test diagnostico nella SLA

La SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia degenerativa rapidamente progressiva dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale che porta all'atrofia muscolare e alla spasticità degli arti e dei muscoli bulbari. Le presentazioni cliniche di questa malattia mortale comprendono debolezza, perdita di deambulazione, disfunzione orofaringea, perdita di peso e infine insufficienza respiratoria. La sopravvivenza media è di circa 3 anni dopo l'insorgenza dei sintomi. I sintomi iniziali sono simili ad altre neuropatie (ad es., neuropatia motoria, atrofia muscolare progressiva, ecc.) e comprendono debolezza degli arti che porta a paralisi parziale o totale e difficoltà crescenti nella parola e nella respirazione. La diagnosi clinica di SLA richiede in genere 12 mesi dall'insorgenza dei sintomi e si basa sull'esclusione di altre potenziali cause dei sintomi clinici. Ad oggi non esistono test diagnostici approvati dalla FDA per la SLA. Gli strumenti diagnostici per una diagnosi accurata e precoce sono allo studio. Questi strumenti non solo consentirebbero un intervento precoce, ma migliorerebbero anche la progettazione di sperimentazioni cliniche per nuove terapie farmacologiche.

La degenerazione assonale e l'infiammazione sono tra i meccanismi patogenetici proposti per la SLA; pertanto, le proteine ​​che funzionano all'interno di questi percorsi vengono valutate come potenziali biomarcatori. Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) ha concentrato i suoi sforzi diagnostici per la SLA sullo studio dei livelli di proteine ​​citoscheletriche e infiammatorie nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti affetti da SLA.

È stato dimostrato che le proteine ​​del citoscheletro, comprese le proteine ​​dei neurofilamenti e la tau, sono elevate nel liquido cerebrospinale di pazienti con varie malattie neurodegenerative. È interessante notare che i livelli della subunità pesante del neurofilamento fosforilato (pNfH) sono significativamente aumentati nel liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da SLA rispetto a soggetti sani, pazienti con malattia di Alzheimer o imitazioni della malattia. Numerose proteine ​​infiammatorie, comprese le citochine e le proteine ​​del complemento, hanno dimostrato di essere alterato nella SLA; è stato riscontrato che le proteine ​​del complemento, compreso il complemento c3 (C3), sono aumentate nel liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da SLA.

Iron Horse ha valutato campioni di CSF di 106 soggetti (45 pazienti affetti da SLA, 25 controlli con malattie con una gamma di condizioni neurodegenerative e 36 controlli sani. Sono stati misurati i livelli di pNfH, tau, C3 e proteina C reattiva (CRP) nel CSF. Il pNfH era significativamente elevato nel liquido cerebrospinale dei soggetti affetti da SLA rispetto ai controlli sani e malati; non ci sono state differenze significative per CRP o tau. Per distinguere ulteriormente tra soggetti affetti da SLA e controlli della malattia, sono stati combinati i dati delle vie citoscheletriche e infiammatorie. Un rapporto dei livelli CSF di pNfH e C3 ha mostrato differenze significative tra la SLA e sia la malattia che i gruppi di controllo sani. I risultati sono stati verificati su un set di test separato di campioni di CSF. Complessivamente, il rapporto predittivo pNfH/C3 ha identificato la SLA con una sensibilità dell'87,3% e una specificità del 94,6% in un totale di 71 soggetti affetti da SLA, 52 soggetti di controllo della malattia e 40 soggetti sani.

Nello stesso studio, è stato osservato che i livelli plasmatici di pNfH erano significativamente elevati nei soggetti SLA rispetto ai controlli sani; tuttavia non vi era alcuna differenza significativa tra SLA e controlli della malattia. Il confronto dei livelli di pNfH tra il CSF e il plasma per ciascun soggetto dello studio ha rivelato una debole correlazione tra i livelli di pNfH nel plasma e nel CSF.

L'accuratezza del rapporto pNfH e pNfH/C3 come predittori della SLA è stata anche testata da Iron Horse in un recente studio prospettico in cieco in collaborazione con il Northeast ALS Consortium (NEALS) [dati non pubblicati]. Campioni di CSF (n=126) e plasma (n=220) sono stati raccolti da soggetti provenienti da 30 centri medici negli Stati Uniti (USA) sottoposti a valutazione diagnostica per condizioni neurodegenerative oa cui era stata recentemente diagnosticata la SLA. L'accuratezza nel predire la diagnosi di SLA è stata del 93% per il rapporto pNfH/C3 nel liquido cerebrospinale e dell'82% per i livelli plasmatici di pNfH.

Lo studio prospettico proposto in questo concetto testerà la sensibilità, la specificità e l'accuratezza complessiva del rapporto pNfH e pNfH/C3 come predittori di SLA su un set di campioni separato. I campioni di CSF e di plasma corrispondenti saranno raccolti presso un massimo di 6 cliniche neurodegenerative da un massimo di 300 soggetti a cui è stata recentemente diagnosticata la SLA o un'altra malattia neurologica simile o che sono attualmente sottoposti a procedure diagnostiche.