Studie k vyhodnocení účinnosti diagnostického testu u ALS

ALS, také známá jako Lou Gehrigova choroba, je rychle progresivní, degenerativní onemocnění motorických neuronů v mozku a míše, které vede ke svalové atrofii a spasticitě v končetinových a bulbárních svalech. Klinické projevy tohoto fatálního onemocnění zahrnují slabost, ztrátu schopnosti chůze, orofaryngeální dysfunkci, ztrátu hmotnosti a nakonec respirační selhání. Průměrné přežití je přibližně 3 roky po nástupu příznaků. Počáteční příznaky jsou podobné jako u jiných neuropatií (např. motorická neuropatie, progresivní svalová atrofie atd.) a zahrnují slabost končetin vedoucí k částečné nebo úplné paralýze a zvyšující se potíže s řečí a dýcháním. Klinická diagnostika ALS obvykle trvá 12 měsíců od nástupu příznaků a spoléhá na vyloučení jiných potenciálních příčin klinických příznaků. K dnešnímu dni neexistují žádné diagnostické testy na ALS schválené FDA. Diagnostické nástroje pro přesnou a včasnou diagnostiku jsou předmětem zkoumání. Tyto nástroje by nejen umožnily včasnou intervenci, ale také by zlepšily návrh klinických studií pro nové lékové terapie.

Axonální degenerace a zánět patří mezi navrhované patogenní mechanismy pro ALS; proto jsou proteiny, které fungují v těchto drahách, hodnoceny jako potenciální biomarkery. Společnost Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) zaměřila své diagnostické úsilí na ALS na studium hladin cytoskeletálních a zánětlivých proteinů v mozkomíšním moku (CSF) pacientů s ALS.

Bylo prokázáno, že cytoskeletální proteiny, včetně proteinů neurofilament a tau, jsou zvýšené v CSF pacientů s různými neurodegenerativními onemocněními. Je zajímavé, že bylo zjištěno, že hladiny fosforylované těžké podjednotky neurofilament (pNfH) jsou významně zvýšené v CSF pacientů s ALS ve srovnání se zdravými subjekty, pacienty s Alzheimerovou chorobou nebo napodobujícími onemocnění. Bylo prokázáno, že četné zánětlivé proteiny, včetně cytokinů a proteinů komplementu být změněn v ALS; bylo zjištěno, že proteiny komplementu, včetně komplementu c3 (C3), jsou zvýšené v CSF pacientů s ALS.

Iron Horse vyhodnotil vzorky mozkomíšního moku od 106 subjektů (45 pacientů s ALS, 25 kontrol onemocnění s řadou neurodegenerativních stavů a ​​36 zdravých kontrol). Byly měřeny hladiny CSF pNfH, tau, C3 a C reaktivního proteinu (CRP). pNfH byl signifikantně zvýšený v CSF od subjektů s ALS ve srovnání se zdravými a kontrolami s nemocí; u CRP nebo tau nebyly žádné významné rozdíly. K dalšímu rozlišení mezi ALS subjekty a kontrolami onemocnění byla kombinována data z cytoskeletálních a zánětlivých drah. Poměr hladin pNfH a C3 v CSF vykazoval významné rozdíly mezi ALS a jak nemocnou, tak zdravou kontrolní skupinou. Výsledky byly ověřeny na samostatné testovací sadě vzorků CSF. Celkově prediktivní poměr pNfH/C3 identifikoval ALS s 87,3 % senzitivitou a 94,6 % specificitou u celkem 71 subjektů s ALS, 52 subjektů s kontrolou onemocnění a 40 zdravých subjektů.

Ve stejné studii bylo pozorováno, že plazmatické hladiny pNfH byly významně zvýšené u subjektů s ALS ve srovnání se zdravými kontrolami; nebyl však žádný významný rozdíl mezi ALS a kontrolami onemocnění. Srovnání hladin pNfH mezi CSF a plazmou u každého studovaného subjektu odhalilo slabou korelaci mezi hladinami pNfH v plazmě a CSF.

Přesnost poměru pNfH a pNfH/C3 jako prediktorů ALS byla také testována Iron Horse v nedávné prospektivní, zaslepené studii ve spolupráci s Northeast ALS Consortium (NEALS) [nepublikovaná data]. Vzorky mozkomíšního moku (n=126) a plazmy (n=220) byly odebrány subjektům z 30 lékařských středisek po celých Spojených státech (USA), kteří podstupovali diagnostické hodnocení neurodegenerativních stavů nebo u kterých byla nedávno diagnostikována ALS. Přesnost predikce diagnózy ALS byla 93 % pro poměr pNfH/C3 v CSF a 82 % pro plazmatické hladiny pNfH.

Prospektivní studie navržená v tomto konceptu bude testovat senzitivitu, specificitu a celkovou přesnost poměru pNfH a pNfH/C3 jako prediktorů ALS na samostatném souboru vzorků. CSF a odpovídající vzorky plazmy budou odebrány až na 6 neurodegenerativních klinikách od až 300 subjektů, kterým byla nedávno diagnostikována ALS nebo jiné podobné neurologické onemocnění nebo kteří v současné době podstupují diagnostické postupy.