Tutkimus diagnostisen testin tehokkuuden arvioimiseksi ALS:ssa

ALS, joka tunnetaan myös nimellä Lou Gehrigin tauti, on nopeasti etenevä, aivojen ja selkäytimen motoristen hermosolujen rappeuttava sairaus, joka johtaa lihasten surkastumiseen ja spastisuuteen raaja- ja sipulilihaksissa. Tämän kuolemaan johtavan sairauden kliinisiä esimerkkejä ovat heikkous, liikkumisen menetys, suunnielun toimintahäiriö, painon lasku ja viime kädessä hengitysvajaus. Keskimääräinen eloonjäämisaika on noin 3 vuotta oireiden alkamisesta. Alkuoireet ovat samanlaisia ​​kuin muut neuropatiat (esim. motorinen neuropatia, progressiivinen lihasten surkastuminen jne.) ja niihin kuuluvat raajojen heikkous, joka johtaa osittaiseen tai täydelliseen halvaantumiseen sekä lisääntyvät puhe- ja hengitysvaikeudet. ALS:n kliininen diagnoosi kestää tyypillisesti 12 kuukautta oireiden alkamisesta, ja se perustuu kliinisten oireiden muiden mahdollisten syiden poissulkemiseen. Toistaiseksi ei ole olemassa FDA:n hyväksymiä diagnostisia testejä ALS:lle. Diagnostiikkatyökaluja tarkkaan ja varhaiseen diagnoosiin tutkitaan. Nämä työkalut mahdollistaisivat varhaisen puuttumisen, mutta ne myös parantaisivat uusien lääkehoitojen kliinisten tutkimusten suunnittelua.

Aksonien rappeuma ja tulehdus ovat ehdotettuja ALS:n patogeenisiä mekanismeja; siksi näillä reiteillä toimivia proteiineja arvioidaan mahdollisina biomarkkereina. Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) on keskittänyt ALS-diagnostiikan ponnistelunsa ALS-potilaiden aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytoskeletaalisen ja tulehdusproteiinien tason tutkimiseen.

Sytoskeletaalisten proteiinien, mukaan lukien neurofilamenttiproteiinit ja tau, on osoitettu olevan koholla potilaiden, joilla on erilaisia ​​neurodegeneratiivisia sairauksia, CSF:ssä. Mielenkiintoista on, että fosforyloituneen neurofilamentin raskaan alayksikön (pNfH) tasojen on havaittu nousseen merkittävästi ALS-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä verrattuna terveisiin koehenkilöihin, Alzheimerin tautia sairastaviin potilaisiin tai taudin jäljittelijöihin. Lukuisten tulehdusproteiinien, mukaan lukien sytokiinit ja komplementtiproteiinit, on osoitettu muutetaan ALS:ssä; komplementtiproteiinien, mukaan lukien komplementti c3 (C3), on havaittu lisääntyneen ALS-potilaiden CSF:ssä.

Iron Horse on arvioinut CSF-näytteet 106 henkilöltä (45 ALS-potilasta, 25 sairauden kontrollia, joilla oli erilaisia ​​hermoston rappeumatiloja, ja 36 tervettä kontrollia. pNfH-, tau-, C3- ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) CSF-tasot mitattiin. pNfH oli merkitsevästi kohonnut ALS-potilaiden CSF:ssä verrattuna terveisiin ja tautikontrolleihin; CRP:n tai tau:n suhteen ei ollut merkittäviä eroja. Jotta ALS-potilaat ja tautikontrollit voitaisiin erottaa edelleen toisistaan, yhdistettiin tiedot solun luuston ja tulehdusreiteistä. PNfH:n ja C3:n CSF-tasojen suhde osoitti merkittäviä eroja ALS:n ja sekä sairauden että terveiden kontrolliryhmien välillä. Tulokset varmistettiin erillisellä CSF-näytteiden testisarjalla. Kaiken kaikkiaan ennustava pNfH/C3-suhde identifioi ALS:n 87,3 %:n herkkyydellä ja 94,6 %:n spesifisyydellä yhteensä 71 ALS-potilaalla, 52:lla sairauskontrollipotilaalla ja 40 terveellä henkilöllä.

Samassa tutkimuksessa havaittiin, että plasman pNfH-tasot olivat merkittävästi kohonneet ALS-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin; ALS:n ja tautikontrollien välillä ei kuitenkaan ollut merkittävää eroa. PNfH-tasojen vertailu aivo-selkäydinnesteen ja plasman välillä kunkin tutkimushenkilön osalta paljasti heikon korrelaation plasman ja CSF:n pNfH-tasojen välillä.

Iron Horse on myös testannut pNfH- ja pNfH/C3-suhteen tarkkuuden ALS-ennusteina äskettäisessä prospektiivisessa sokkotutkimuksessa yhteistyössä Northeast ALS Consortiumin (NEALS) kanssa [julkaisematon data]. CSF (n = 126) ja plasma (n = 220) näytteet kerättiin potilailta 30 lääketieteellisestä keskuksesta eri puolilla Yhdysvaltoja, joille tehtiin diagnostinen arviointi neurodegeneratiivisten sairauksien varalta tai joilla oli äskettäin diagnosoitu ALS. ALS-diagnoosin ennustamisen tarkkuus oli 93 % CSF:n pNfH/C3 -suhteen osalta ja 82 % plasman pNfH-tasojen osalta.

Tässä konseptissa ehdotettu prospektiivinen tutkimus testaa pNfH- ja pNfH/C3-suhteen herkkyyttä, spesifisyyttä ja kokonaistarkkuutta ALS-ennusteina erillisessä näytesarjassa. Aivo-selkäydinnestettä ja vastaavia plasmanäytteitä kerätään jopa 6 neurodegeneratiivisesta klinikalta jopa 300 henkilöltä, joilla on äskettäin diagnosoitu ALS tai muu vastaava neurologinen sairaus tai jotka ovat parhaillaan diagnostisten toimenpiteiden kohteena.