Eine Studie zur Bewertung der Leistung eines diagnostischen Tests bei ALS

ALS, auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt, ist eine schnell fortschreitende, degenerative Erkrankung motorischer Neuronen im Gehirn und Rückenmark, die zu Muskelatrophie und Spastik in den Gliedmaßen und Bulbusmuskeln führt. Zu den klinischen Symptomen dieser tödlichen Krankheit gehören Schwäche, Verlust der Gehfähigkeit, oropharyngeale Dysfunktion, Gewichtsverlust und schließlich Atemversagen. Die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt etwa 3 Jahre nach Symptombeginn. Die anfänglichen Symptome ähneln denen anderer Neuropathien (z. B. motorische Neuropathie, progressive Muskelatrophie usw.) und umfassen Gliederschwäche, die zu teilweiser oder vollständiger Lähmung führt, und zunehmende Schwierigkeiten beim Sprechen und Atmen. Die klinische Diagnose von ALS dauert in der Regel 12 Monate ab Symptombeginn und beruht auf dem Ausschluss anderer potenzieller Ursachen der klinischen Symptome. Bis heute gibt es keine von der FDA zugelassenen diagnostischen Tests für ALS. Diagnosewerkzeuge für eine genaue und frühe Diagnose werden derzeit untersucht. Diese Instrumente würden nicht nur ein frühzeitiges Eingreifen ermöglichen, sondern auch das Design klinischer Studien für neue Arzneimitteltherapien verbessern.

Axonale Degeneration und Entzündung gehören zu den vorgeschlagenen pathogenen Mechanismen für ALS; Daher werden Proteine, die innerhalb dieser Wege funktionieren, als potenzielle Biomarker bewertet. Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) hat seine ALS-Diagnosebemühungen auf die Untersuchung der Spiegel von Zytoskelett- und Entzündungsproteinen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von ALS-Patienten konzentriert.

Es wurde gezeigt, dass Cytoskelettproteine, einschließlich Neurofilamentproteine ​​und Tau, im Liquor von Patienten mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen erhöht sind. Interessanterweise wurde festgestellt, dass die Spiegel der phosphorylierten schweren Untereinheit des Neurofilaments (pNfH) im Liquor von ALS-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden, Alzheimer-Patienten oder Nachahmern der Krankheit signifikant erhöht sind. Zahlreiche Entzündungsproteine, einschließlich Zytokine und Komplementproteine, wurden nachgewiesen bei ALS verändert werden; Es wurde festgestellt, dass Komplementproteine, einschließlich Komplement c3 (C3), im Liquor von ALS-Patienten erhöht sind.

Iron Horse hat CSF-Proben von 106 Probanden (45 ALS-Patienten, 25 Krankheitskontrollpersonen mit einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen und 36 gesunde Kontrollpersonen) ausgewertet. CSF-Spiegel von pNfH, Tau, C3 und C-reaktivem Protein (CRP) wurden gemessen. pNfH war im Liquor von ALS-Patienten im Vergleich zu gesunden und erkrankten Kontrollpersonen signifikant erhöht; es gab keine signifikanten Unterschiede für CRP oder Tau. Um weiter zwischen ALS-Patienten und Krankheitskontrollpersonen zu unterscheiden, wurden Daten aus Zytoskelett- und Entzündungswegen kombiniert. Ein Verhältnis der CSF-Spiegel von pNfH und C3 zeigte signifikante Unterschiede zwischen ALS und sowohl der erkrankten als auch der gesunden Kontrollgruppe. Die Ergebnisse wurden an einem separaten Testsatz von CSF-Proben verifiziert. Insgesamt identifizierte das prädiktive pNfH/C3-Verhältnis ALS mit 87,3 % Sensitivität und 94,6 % Spezifität bei insgesamt 71 ALS-Probanden, 52 Krankheitskontrollpersonen und 40 gesunden Probanden.

In derselben Studie wurde beobachtet, dass die Plasmaspiegel von pNfH bei ALS-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant erhöht waren; jedoch gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen ALS und Krankheitskontrollen. Der Vergleich der pNfH-Spiegel zwischen Liquor und Plasma für jede Studienperson ergab eine schwache Korrelation zwischen Plasma- und CSF-pNfH-Spiegeln.

Die Genauigkeit von pNfH und pNfH/C3-Verhältnis als ALS-Prädiktoren wurde auch von Iron Horse in einer kürzlich durchgeführten prospektiven, verblindeten Studie in Zusammenarbeit mit dem Northeast ALS Consortium (NEALS) getestet [unveröffentlichte Daten]. Liquor- (n=126) und Plasmaproben (n=220) wurden von Probanden aus 30 medizinischen Zentren in den Vereinigten Staaten (USA) entnommen, die sich einer diagnostischen Untersuchung auf neurodegenerative Erkrankungen unterzogen oder bei denen kürzlich ALS diagnostiziert wurde. Die Genauigkeit für die Vorhersage der ALS-Diagnose betrug 93 % für das CSF-pNfH/C3-Verhältnis und 82 % für die pNfH-Plasmaspiegel.

Die in diesem Konzept vorgeschlagene prospektive Studie wird die Sensitivität, Spezifität und Gesamtgenauigkeit von pNfH und dem pNfH/C3-Verhältnis als ALS-Prädiktoren an einem separaten Stichprobensatz testen. Liquor- und entsprechende Plasmaproben werden in bis zu 6 neurodegenerativen Kliniken von bis zu 300 Probanden entnommen, bei denen kürzlich ALS oder eine andere ähnliche neurologische Erkrankung diagnostiziert wurde oder die sich derzeit diagnostischen Verfahren unterziehen.