Un estudio para evaluar el rendimiento de una prueba diagnóstica en ELA

La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad degenerativa rápidamente progresiva de las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal que provoca atrofia muscular y espasticidad en los músculos bulbares y de las extremidades. Las presentaciones clínicas de esta enfermedad mortal incluyen debilidad, pérdida de la deambulación, disfunción orofaríngea, pérdida de peso y, en última instancia, insuficiencia respiratoria. La supervivencia promedio es de aproximadamente 3 años después del inicio de los síntomas. Los síntomas iniciales son similares a los de otras neuropatías (p. ej., neuropatía motora, atrofia muscular progresiva, etc.) e incluyen debilidad de las extremidades que conduce a parálisis parcial o total y dificultades crecientes para hablar y respirar. El diagnóstico clínico de ELA suele tardar 12 meses desde el inicio de los síntomas y se basa en la exclusión de otras posibles causas de los síntomas clínicos. Hasta la fecha no hay pruebas de diagnóstico aprobadas por la FDA para la ELA. Se están investigando herramientas de diagnóstico para un diagnóstico preciso y temprano. Estas herramientas no solo permitirían una intervención temprana, sino que también mejorarían el diseño de ensayos clínicos para nuevas terapias con medicamentos.

La degeneración axonal y la inflamación se encuentran entre los mecanismos patogénicos propuestos para la ELA; por lo tanto, las proteínas que funcionan dentro de estas vías se están evaluando como biomarcadores potenciales. Iron Horse Diagnostics, Inc. (Iron Horse) ha centrado sus esfuerzos de diagnóstico de ELA en el estudio de los niveles de proteínas inflamatorias y del citoesqueleto en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con ELA.

Se ha demostrado que las proteínas del citoesqueleto, incluidas las proteínas de neurofilamentos y tau, están elevadas en el LCR de pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas. Curiosamente, se ha encontrado que los niveles de subunidad pesada de neurofilamentos fosforilados (pNfH) aumentan significativamente en el LCR de pacientes con ELA en comparación con sujetos sanos, pacientes con enfermedad de Alzheimer o imitadores de la enfermedad. Se ha demostrado que numerosas proteínas inflamatorias, incluidas las citoquinas y las proteínas del complemento, estar alterado en ALS; Se ha encontrado que las proteínas del complemento, incluido el complemento c3 (C3), aumentan en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con ELA.

Iron Horse ha evaluado muestras de LCR de 106 sujetos (45 pacientes con ELA, 25 controles de enfermedades con una variedad de afecciones neurodegenerativas y 36 controles sanos). Se midieron los niveles de LCR de pNfH, tau, C3 y proteína C reactiva (CRP). pNfH fue significativamente elevado en LCR de sujetos con ELA en comparación con controles sanos y enfermos; no hubo diferencias significativas para CRP o tau. Para distinguir aún más entre los sujetos con ELA y los controles de la enfermedad, se combinaron los datos de las vías inflamatorias y del citoesqueleto. Una proporción de los niveles de pNfH y C3 en el LCR mostró diferencias significativas entre la ELA y los grupos de control con enfermedad y sanos. Los resultados se verificaron en un conjunto de prueba separado de muestras de LCR. En general, la proporción predictiva de pNfH/C3 identificó ALS con una sensibilidad del 87,3 % y una especificidad del 94,6 % en un total de 71 sujetos con ALS, 52 sujetos con control de la enfermedad y 40 sujetos sanos.

En el mismo estudio, se observó que los niveles plasmáticos de pNfH estaban significativamente elevados en sujetos con ELA en comparación con controles sanos; sin embargo, no hubo diferencias significativas entre la ELA y los controles de la enfermedad. La comparación de los niveles de pNfH entre el LCR y el plasma para cada sujeto del estudio reveló una correlación débil entre los niveles de pNfH en plasma y LCR.

Iron Horse también probó la precisión de pNfH y la relación pNfH/C3 como predictores de ALS en un reciente estudio prospectivo ciego en colaboración con el Northeast ALS Consortium (NEALS) [datos no publicados]. Se recolectaron muestras de LCR (n=126) y plasma (n=220) de sujetos de 30 centros médicos en los Estados Unidos (EE. UU.) que se estaban sometiendo a una evaluación diagnóstica de afecciones neurodegenerativas o a quienes se les había diagnosticado recientemente ELA. La precisión para predecir el diagnóstico de ELA fue del 93 % para la relación pNfH/C3 en LCR y del 82 % para los niveles plasmáticos de pNfH.

El estudio prospectivo propuesto en este concepto evaluará la sensibilidad, la especificidad y la precisión general de pNfH y la relación pNfH/C3 como predictores de ALS en un conjunto de muestras separado. Se recolectarán muestras de LCR y plasma coincidente en hasta 6 clínicas neurodegenerativas de hasta 300 sujetos a los que se les haya diagnosticado recientemente ELA u otra enfermedad neurológica similar o que se estén sometiendo actualmente a procedimientos de diagnóstico.