섬 이식에 따른 에너지 균형 (EBFIT)

연구 배경 및 근거: 제1형 당뇨병, 저혈당증, IAH 및 섬 이식

제1형 당뇨병은 췌장 섬 내 베타 세포의 자가면역 파괴로 인해 발생합니다. 제1형 당뇨병 환자는 생존을 위해 매일 인슐린 대체에 의존하며 치료의 주요 발전에도 불구하고(3) 대사 위기와 주요 죽상동맥경화성 혈관 사건의 위험 증가로 인해 기대 수명이 크게 감소합니다(4). 만성 고혈당의 모든 합병증은 엄격한 혈당 조절로 예방할 수 있지만(5), 그러나 이것은 심각한 저혈당의 높은 위험으로 상쇄되어 저혈당의 시작을 인지하는 능력이 감소하고 혼란과 허탈을 무력화시킵니다. AIH(저혈당증 인식 장애)라고 하는 경고입니다. IAH는 매년 확립된 제1형 당뇨병 환자의 최대 25%에 영향을 미칩니다(전 세계적으로 1천만-1천5백만 명)(6, 7). 스코틀랜드의 약 30,000명이 1형 당뇨병을 앓고 있으며 유병률이 증가하고 있습니다(8). 중증 IAH를 동반한 재발성 저혈당증이 있는 사람은 종종 혈당 변동을 경험하고 섬 이식을 받을 자격이 있을 수 있습니다(5). 섬은 글루코코르티코이드가 없는 면역억제("에드먼턴 프로토콜")가 있는 간으로 방사선 안내 하에 문맥을 통해 많은 수로 이식됩니다. 포도당 농도를 적절하게 조절하고 저혈당증에 대한 인식을 회복하기 위해 인슐린 분비를 회복하기 위해서는 일반적으로 2회 이상의 이식이 필요합니다.

영국 섬 이식 컨소시엄(UKITC), 스코틀랜드 국립 섬 프로그램 및 섬 이식 후 인체 측정 변화

우리의 이식 프로그램은 UKITC의 7개 프로그램 중 하나입니다. 다른 사이트로는 Newcastle, Oxford, London(Kings, Royal Free), Manchester 및 Bristol이 있습니다. 영국의 주요 목표는 빈도를 줄이고 저혈당증에 대한 인식을 회복하는 것입니다. 의뢰된 환자는 이식 전, 이식 당시 및 이식 후 연속적으로 다학제 팀에 의해 심도 있게 평가됩니다. 영국에서는 2008년 4월부터 2013년 9월까지 76명의 수혜자에게 96건의 이식이 있었습니다. 이식 생존율은 >100pmol/L(Fortisip 식사 후 90분)의 자극된 c-펩티드에 의해 정의된 바와 같이 >88%이며, 저혈당증의 빈도가 현저하게 감소했습니다: 이식 전 대 이식 후, 중앙값 (사분위 범위): 연간 21(7-79) 대 0(0-1)의 저혈당증 에피소드와 HbA1c 및 인슐린 용량의 상당한 감소(모두 p<0.01)(9). UKITC 코호트에서 1년에 체중이 상당히 감소했습니다. 이식 전: 평균(±SEM) 66.3(±1.2) 대 62.3(±1.1) kg(p=0.001). 많은 프로그램과 공통적으로(10) 최고 기능은 첫 번째 이식 후 3개월에 흔히 인슐린 독립성으로 보이지만 이식 후 1년에 인슐린을 투여받는 많은 환자의 경우 기능의 다양한 정도의 감소가 나타날 수 있습니다. 이식 전보다 훨씬 감소된 용량. 스코틀랜드에서는 29명의 수혜자에게 47건의 이식을 수행했습니다. 제1형 당뇨병 및 정상 신장 기능을 가진 환자는 이전에(≥3<30개월) 이식 후 평가되었습니다(n=14; 남성 6명, 여성 8명; 연령(범위: 30-57세); 모두 이식편이 작동합니다. 섬 이식 후 우리는 이식 전 대 이식 후 체중의 상당한 감소를 관찰했습니다: 중앙값(사분위수 범위) 70.9(64.9-82.5) 대 66.0(59.8-79.9)kg, p=0.01; BMI: 26.2(24.4-28.6) 대 24.5(22.2-26.1) kg/m2, p=0.01; %체지방량: 30.0(21.2-35.2) 대 24.1(18.4-31.2)%, p=0.004; 및 허리 둘레: 85.5(77-89.7) 대 77.5(73.5-88.3)cm, p=0.01. 7일 식이 이력을 통해 평가된 총 칼로리 섭취량은 이식 전 대 이식 후 1700(1581-1842) 대 1528(1319-1708) kcal, (p=0.09), 주당 저혈당 빈도(10(6-18) vs 1(0-3)) 에피소드와 저혈당으로 인한 열량 섭취는 감소했지만. 동시에 HbA1c는 p<0.001(11)을 개선했습니다.

우리의 관찰과 일관되게, >4kg(10, 12)의 체중, 허리 둘레 및 체지방량의 현저한 감소(생체전기 임피던스를 사용하여 측정된 후자는 섬 이식 1년 이내에 이전에 보고된 바 있습니다. 이식 후 칼로리 섭취량(12). 후자의 연구에서 30명의 대상자는 모든 평가를 완료했고 12명의 대상자는 마지막 데이터 수집 시점에 인슐린을 사용하지 않았습니다. 인슐린 사용이 10배 감소했고 혈당 조절이 개선되었습니다. 외인성 인슐린 용량 및 글루카곤 유사 펩티드-1 작용제 사용을 포함하는 교란 변수를 조정한 회귀 분석은 섬 이식과 체중 감소의 연관성을 확인했습니다. 섬 이식 수혜자의 이 코호트에서 주목할 점은 에너지 소비 측정이 이루어지지 않았고 신장 이식 후 섬 이식을 받은 환자를 포함한 환자는 에너지 균형에 영향을 미칠 수 있는 다양한 면역억제제를 투여받았다는 것입니다. 보다 최근에 같은 그룹이 섬 이식 수용자에 대한 후향적 연구를 발표했으며 이식 전 대비 이식 후 3년에 33명의 수용자 코호트에서 BMI가 감소한 것을 발견했습니다(13). 개방형 설문지로 평가한 식이 습관과 칼로리 섭취 및 활동은 이식 전후에 크게 변경되지 않았습니다.

우리는 에너지 소비의 다른 구성요소가 문맥 인슐린 농도에 대한 전신의 감소된 비율에 이차적인 섬 이식에 따라 증가한다고 가정합니다. 이러한 방식으로 변조될 수 있는 에너지 소비 구성 요소에는 REE 및 PPT가 포함됩니다.

우리가 제안한 연구는 일련의 7일 체중 측정 음식 일지(14, 15)의 "황금 표준"을 사용하여 에너지 섭취와 음식 선택을 전향적으로 평가하고 인슐린 펌프를 시작하는 피험자와 비교하여 섬 이식 전후의 에너지 소비의 여러 구성 요소를 평가하는 것을 목표로 합니다. 정상 내당능을 가진 대조군 대상과 함께 상대적으로 높은 전신 인슐린 농도 대 문맥 인슐린 농도를 갖는 요법.

체중 유지와 에너지 섭취 및 에너지 소비와의 관계

체중은 음식 섭취와 에너지 소비 사이의 균형을 반영합니다. 총 에너지 소비는 REE, PPT 및 신체 활동의 세 가지 주요 구성 요소로 구분할 수 있습니다. REE는 열중성 환경에서 측정된 공복 상태의 휴식 에너지 ​​소비로 정의될 수 있습니다. PPT 또는 다이어트 유도 열 발생은 REE 이상의 대사율 증가입니다. PPT는 REE(16, 17)보다 사람들 사이에 더 많은 가변성을 보여줍니다. 음식물 섭취에 따라 생성되는 에너지로 연료를 소화, 흡수, 상호전환, 저장하는데 필요한 에너지를 반영하는 필수성분과 교감신경계가 주된 역할을 하는 통성성분을 갖는다(17). 에너지 소비의 증가는 글리코겐으로서의 포도당 저장 비용에 의해 부분적으로 설명될 수 있지만 종종 측정된 포도당 저장 비용은 이보다 훨씬 더 높으며 "조건적 열 발생"이라고 하는 이 "의무적 구성 요소" 이상의 증가입니다. (18). 이 조건적 구성 요소는 음식의 열 효과의 50%를 손상시킬 수 있으며 큰 개인차가 존재할 수 있습니다(19, 20). 좌식 생활 방식에서 REE는 총 일일 에너지 소비량의 75~80%, PPT는 10~15%, 신체 활동은 10~15%를 차지합니다.

에너지 소비 조절제

제지방량, 갑상선 상태 및 피험자의 단백질 회전율이 REE를 결정합니다(21). 우리와 다른 사람들은 PPT가 제2형 당뇨병에 걸릴 위험이 있는 그룹의 인슐린 감수성과 부정적인 관련이 있음을 보여주었습니다(22). PPT는 베타-아드레날린 차단 및 기타 약물의 영향을 받을 수 있습니다(23, 24). 알려진 혈관확장제인 인슐린도 에너지 소비에 영향을 미칠 수 있습니다(25). 문맥내로 이식된 섬은 간문맥과 간동맥의 지류(26) 또는 간동맥만의 지류(27)에 의해 재혈관화될 수 있습니다. 문맥 및 내장 순환에서 증가된 인슐린 농도에 이차적인 섬 이식의 결과로 PPT가 증가하는지 여부는 테스트되지 않았습니다(28). 개선된 인슐린 독립율과 함께 지난 10년 동안 사용된 유도제 및 면역억제 요법에서 많은 진전이 있었습니다(29). 우리 센터는 유도 시 단일클론 항체 alemtuzumab을 사용하고(30) 유지 면역 억제는 칼시뉴린 억제제 tacrolimus 및 mycophenolate를 사용합니다. tacrolimus에 대한 간 이식 환자는 REE가 감소하여 미토콘드리아 호흡의 억제를 시사합니다(31). 간 이식에서 간 탈신경이 에너지 소비를 감소시킬 수 있는 자율 신경 기능 장애와 함께 발생합니다(32, 33). 따라서 면역억제 요법이 식욕과 에너지 섭취에 확실히 부정적인 영향을 미칠 수 있지만 에너지 소비를 증가시킬 가능성은 낮습니다(34).

간 지방산 산화.

유리지방산(FFA)은 미토콘드리아 내에서 산화되어 간, 근육 및 심장에 많이 집중되어 전신에 존재합니다. 대부분의 방법론은 전신 지방산 산화 속도를 측정하며 이러한 소스를 구별할 수 없습니다. 간 지방 산화는 섬 이식 후 변경될 수 있으며 간 인슐린 민감성에 영향을 줄 수 있습니다. 체중 감소를 설명할 수 있는 섬 이식 후 간 지방 산화가 증가하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

간에서 미토콘드리아 지방산 산화 평가:

간 미토콘드리아 기능의 평가는 일반적으로 특이성이 부족한 침습적이고 복잡한 기술로 인해 방해를 받았습니다. 최근 안정한 탄소 동위원소를 사용한 호흡 검사가 미토콘드리아 산화 능력을 평가하기 위한 안전하고 비침습적이며 비방사성 방법으로 제안되었습니다. Sodium 13C-octanoate는 간 미토콘드리아 산화 기능, 특히 β-산화 경로를 평가하는 데 사용되는 기질로 사용될 수 있습니다. 옥탄산나트륨은 미토콘드리아 β-산화를 통해 대사되어 아세틸 코엔자임 A(아세틸 Co-A)를 생성하는 중쇄 지방산입니다. 아세틸 Co-A는 Krebs 주기에 들어가 추가 산화를 거쳐 호흡 테스트 중에 측정할 수 있는 CO2 생성으로 이어집니다(35a).

이 제안의 목적은 관찰된 체중 감소 및 체지방량의 메커니즘을 이해하는 것입니다. 이전 및 이후 섬 이식 및 인슐린 펌프 요법 수용자의 코호트에서 이러한 상세한 방식으로 전향적으로 에너지 소비를 조사한 연구는 없습니다.

자세한 조사 계획:

가설: 섬 이식은 전신 인슐린 농도와 문맥 인슐린 농도의 비율 감소로 인한 에너지 소비 증가와 관련이 있습니다.

목표는 다음을 평가하는 것입니다.

1. 인체측정학적 측정: 체중, 허리 둘레, 피부 주름 두께, 공기 변위 혈량 측정법(Bod Pod)을 사용한 체성분.
2. 저혈당증 치료에 필요한 초과 에너지 섭취량을 포함한 총 에너지 섭취량, 7일 체중 측정 음식 일지, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold and Clarke Score 사용.
3. 가속도계를 사용한 에너지 소비의 활동 구성 요소.
4. REE 및 PPT(식사 내성 테스트 사용) 및 이중 라벨링된 물을 사용한 총 대사율(TMR).
5. Sodium 13C octanoate를 이용한 간 지방 산화.
6. MRS와 MRI를 이용한 간 지방, 복부 피하지방 및 내장 지방.

섬 이식 수혜자 및 인슐린 펌프 환자에서 간의 MRS 및 간 지방의 MRI; 복부 피하 및 내장 지방; 혈당 불안정성; 연속 포도당 모니터링 시스템(CGMS)을 사용하여 평가된 저혈당증의 빈도; Gold Score 및 Clarke Scores(35)로 주관적으로 평가한 저혈당 인식, 혼합 식사 내성 테스트는 이식 전을 포함하여 UKITC 프로토콜에 따라 계속됩니다. 포도당 내성 대조군에서는 MR 영상 연구, 저혈당 공포 조사(36), Gold and Clarke 점수 및 CGMS를 제외하고 위의 모든 것이 수행됩니다.

연구 설계 섬 이식 프로그램에서 수혜자는 이식 전과 이식 후 1, 3, 6, 12개월, 그리고 나서 6개월에 평가됩니다. 이식 또는 인슐린 펌프 피험자에 대한 조사는 이러한 일정을 기반으로 합니다. 구체적으로, 우리는 3개월에 섬 기능이 최고조에 달할 것으로 예상합니다.

3개 그룹의 참가자 모집을 목표로 합니다: 섬 이식 대기자 명단에 있는 제1형 당뇨병 환자, 인슐린 펌프 요법 대기자 명단에 있는 제1형 당뇨병 환자, 당뇨병(포도당 내성이 없는)이 없는 대조군 ).

이 연구는 아래에 설명된 대로 3개 부분으로 구성됩니다. 참가자는 각 시점에서 세 부분을 모두 완료해야 합니다. 총 13번의 방문을 포함하는 5개의 별도 시점에 걸쳐 3개의 파트가 완료됩니다.

다음 방문은 제1형 당뇨병 환자를 위한 것입니다.

개입 전과 개입 후 1, 3, 6, 12개월.

• 개입 전 4주 동안 3번의 연구 방문이 있습니다.
• 개입 1개월 후 2주에 걸쳐 2번의 방문이 있습니다.
• 발명 후 3개월이 지나면 4주 동안 3번의 방문이 있습니다.
• 개입 후 6개월째에 2주에 걸쳐 2번의 방문이 있습니다.
• 개입 후 12개월이 지나면 4주 동안 3번의 방문이 있습니다.

당뇨병 환자는 일반적으로 개입 후 정상적인 후속 조치의 일부로 설명된 각 시점에서 1회의 일상적인 진료소 방문을 받습니다. 다른 방문은 매주 후속 조치를 취하는 중재 후 첫 달 동안을 제외하고는 중재 후 일반적인 후속 조치에 잉여가 될 것입니다.

포도당 내성 대조군은 4주 동안 3번의 방문을 포함하는 한 세트의 검사만 수행합니다.

개입 전, 3개월 및 12개월

1 부:

혈액 검사(FBC, LFTS, U&Es, 응고 스크린, 지질 프로필, 갑상선 기능, HbA1c, 포도당, 이식 후 Tacrolimus 수치) 이것은 약 18ml(3 ½ 티스푼)입니다. 이것은 섬 이식 환자에 대한 일상적인 후속 조치의 일부입니다.

인체 측정 -체중, 허리, 종아리 및 팔 둘레, 피부 주름 두께(이두박근, 삼두근, 견갑골, 장골 및 종아리 포함), 공기 치환 혈량 측정법(BODPOD)을 사용한 체성분. 이러한 검사는 연구에 따라 다르며 일상적인 후속 조치의 일부가 아닙니다.

연속 포도당 모니터링(CGMS) 장치와 가속도계도 장착되어 7일 동안 에너지 소비를 측정합니다. 참가자는 집에서 이 7일 동안의 음식 섭취량(저혈당증 치료에 필요한 초과 칼로리 포함)을 기록하기 위해 음식 일지와 저울 세트를 받게 됩니다. CGMS는 당뇨병 환자의 추적 관찰 중에 자주 사용됩니다. 포도당 내성 대조군에는 CGMS가 장착되어 있지 않거나 다음 설문 조사를 완료하지 않습니다.

참가자는 "저혈당에 대한 두려움 조사"를 완료합니다. 이것은 저혈당증을 피하기 위해 행동을 어떻게/수정하는지 여부와 다양한 상황에서 저혈당증에 대해 얼마나 자주 걱정하는지 묻는 설문지입니다. 참가자는 또한 특정 점수 시스템(골드 및 클라크 점수)을 사용하여 저혈당증에 대한 인식 장애 정도에 대해 질문을 받습니다.

섬 이식 코호트 및 펌프 요법 코호트 내의 피험자는 임상 연구 영상 센터로 이동하도록 요청을 받고 간과 복부 지방을 포함한 복부에 대한 자기 공명 스캔을 받게 됩니다.

파트 2(2주차):

참가자는 휴식 에너지 ​​소비(REE)를 평가하기 위해 일주일 후에 다시 초대됩니다. 이번 방문에서는 1주차의 모든 장비가 반환됩니다. 참가자는 도착 시 체중을 측정하고 캐뉼라를 팔에 삽입합니다. 포도당, 인슐린 및 c-펩티드에 대한 혈액 샘플을 채취합니다(15mls). 그런 다음 참가자들에게는 밀크 쉐이크 맛이 나는 "포티십 농축액" 형태의 "혼합 식사"가 제공됩니다. 이 혼합 식사 후 그들의 에너지 소비량은 호흡한 산소의 양과 호흡한 이산화탄소의 양을 측정하는 개방형 후드 환기 장치인 간접 열량계라는 장치로 2시간 동안 측정됩니다. 식후에 소비되는 에너지를 식후열발생(PPT)이라고 하며 식후에 소모되는 칼로리를 나타냅니다. 인슐린, c-펩티드 및 포도당 수준(150mls)을 측정하기 위해 동시에 혈액 샘플을 30분마다 3시간 동안 채취합니다. 이것은 섬 기능을 평가하기 위한 황금 표준 테스트입니다.

"이중 라벨이 붙은 물" 연구는 일부 참가자에 대해 수행됩니다. 참가자는 두 번째 방문 시 마실 수 있는 "이중 라벨링된 물"을 받게 되며, 물을 마시기 직전에 소변 샘플을 채취한 다음 1일, 5일, 10일에 집에서 추가 소변 샘플을 수집하도록 지시받게 됩니다. 14 이후, 연구 간호사는 이 기간 동안 정기적으로 그들에게 전화할 것입니다. 샘플은 꽉 끼는 뚜껑이 있는 플라스틱 통에 들어 있는 지퍼 잠금 백에 냉동고에 보관됩니다.

파트 3(4주차):

참가자는 연구 특정 방문을 위해 파트 2 후 2주 후에 다시 초대됩니다. 소변 샘플을 수집합니다. 간 미토콘드리아 연구는 참가자가 식품에서 발견되는 지방산인 13C 옥타노산나트륨을 함유한 용액을 마시는 것과 관련하여 수행됩니다. 그런 다음 간이 지방산을 어떻게 처리하는지 측정하기 위해 간헐적으로 2시간(0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 및 120분) 동안 가방에 바람을 불어넣도록 요청받습니다. 그리고 그들이 그것을 빨리 또는 천천히 "태우는"지 여부.

개입 후 1개월 및 6개월

혈액 검사, 인체 측정, 가속도계, 체중 측정 일지 및 CGMS 만 수행됩니다. 섬 이식 수용자는 섬 기능을 평가하기 위해 수행되는 임상 혼합 식사 내성 테스트를 받게 됩니다. 이러한 방문은 일상적인 방문과 일치합니다.