Energibalanse etter øytransplantasjon (EBFIT)

Bakgrunn og begrunnelse for studien: Type 1 Diabetes, Hypoglykemi, IAH og Islet Transplantation

Type 1 diabetes er forårsaket av autoimmun ødeleggelse av betaceller i øyene i bukspyttkjertelen. De med type 1-diabetes er avhengig av daglig insulinerstatning for å overleve, og til tross for store fremskritt i behandlingen (3), er forventet levealder betydelig redusert på grunn av metabolske kriser og økt risiko for store aterosklerotiske vaskulære hendelser (4). Alle komplikasjoner av kronisk høyt glukose kan forebygges ved tett glykemisk kontroll (5), men dette oppveies imidlertid av høy risiko for alvorlig hypoglykemi som fører til redusert evne til å oppfatte utbruddet av hypoglykemi, med invalidiserende forvirring og kollaps uten advarsel, kalt Impaired A Awareness of Hypoglykemi (AIH). IAH påvirker opptil 25 % av personer med etablert type 1 diabetes hvert år (10-15 millioner mennesker over hele verden) (6, 7). Omtrent 30 000 mennesker i Skottland har type 1 diabetes og prevalensen øker (8). De med tilbakevendende hypoglykemi med alvorlig IAH, opplever ofte svingninger i blodsukkeret og kan være kvalifisert for øytransplantasjon (5). Øyer transplanteres i stort antall via portvenen under radiologisk veiledning inn i leveren med glukokortikoidfri immunsuppresjon ("Edmonton-protokollen"). To eller flere transplantasjoner er vanligvis nødvendig for å gjenvinne insulinsekresjonen for å tillate tilstrekkelig kontroll av glukosekonsentrasjoner og gjenopprette bevisstheten om hypoglykemi.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Scottish National Islet Program og antropometriske endringer etter øytransplantasjon

Vårt transplantasjonsprogram er ett av syv i UKITC; andre nettsteder inkluderer Newcastle, Oxford, London (Kings, Royal Free), Manchester og Bristol. Hovedmålet i Storbritannia er å redusere frekvensen og gjenopprette bevisstheten om hypoglykemi. Henviste pasienter vurderes i dybden av et tverrfaglig team før transplantasjon, på tidspunktet for transplantasjon og deretter serielt etter transplantasjon. I Storbritannia fra april 2008 til september 2013 har det vært 96 transplantasjoner av 76 mottakere. Transplantatoverlevelse er >88 %, som definert av et stimulert c-peptid på >100 pmol/L (90 minutter etter et Fortisip-måltid), og det har vært signifikante reduksjoner i frekvensen av hypoglykemi: pre- vs. post-transplantasjon, median (interkvartilt område): 21(7-79) vs. 0(0-1) episoder med hypoglykemi per år med signifikant reduksjon i HbA1c og insulindose (alle p<0,01)(9). Kroppsvekt etter 1 år i UKITC-kohorten er betydelig redusert; før transplantasjon: gjennomsnittlig (±SEM) 66,3(±1,2) vs. 62,3(±1,1) kg (p=0,001). I likhet med mange programmer (10) ses toppfunksjon 3 måneder etter den første transplantasjonen, ofte med insulinuavhengighet, men en variabel grad av funksjonsslitasje kan sees etter dette hos mange pasienter på insulin 1 år etter transplantasjonen, men ved en mye redusert dose sammenlignet med før transplantasjon. I Skottland har vi utført 47 transplantasjoner hos 29 mottakere. Disse pasientene med type 1-diabetes og normal nyrefunksjon har blitt vurdert tidligere (≥3<30 måneder) etter transplantasjon (n=14; 6 menn, 8 kvinner; alder (spredning: 30-57 år); alle har fungerende grafts. Etter øytransplantasjon har vi observert betydelige reduksjoner i kroppsvekt, før versus etter transplantasjon: median (interkvartilområde) 70,9(64,9-82,5) vs. 66,0(59,8-79,9)kg, p=0,01; BMI: 26,2(24,4-28,6) vs. 24,5(22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; %fettmasse: 30,0(21,2-35,2) vs. 24,1(18,4-31,2) %, p=0,004; og midjeomkrets: 85,5 (77-89,7) vs. 77,5 (73,5–88,3) cm, p=0,01. Totalt kaloriinntak vurdert via 7-dagers dietthistorier var ikke forskjellig før og etter transplantasjon 1700(1581-1842) vs. 1528(1319-1708) kcal, (p=0,09), selv om frekvensen av hypoglykemi (10(6-18) vs 1(0-3)) episoder per uke og kaloriinntak for hypoglykemi ble redusert. Samtidig har HbA1c forbedret p<0,001 (11).

I samsvar med våre observasjoner er det tidligere rapportert betydelige reduksjoner i kroppsvekt på >4 kg (10, 12), midjeomkrets og kroppsfettmasse, sistnevnte målt ved bruk av bioelektrisk impedens innen et år etter øytransplantasjon, til tross for ingen signifikante endringer i kaloriinntak etter transplantasjon (12). I den sistnevnte studien hadde 30 forsøkspersoner alle vurderinger fullført og 12 forsøkspersoner var ikke på insulin på tidspunktet for siste datainnsamling. Insulinbruk reduserte 10 ganger og glykemisk kontroll forbedret. Regresjonsanalyser som justerer for forstyrrende variabler, inkludert eksogen insulindose og bruk av glukagonlignende peptid-1-agonister, bekreftet assosiasjonen mellom vekttap og øytransplantasjon. I denne gruppen av øytransplantasjonsmottakere ble det ikke gjort målinger av energiforbruket, og pasientene inkludert de med øytransplanterte etter nyretransplantasjoner fikk en rekke immunsuppressive midler som kan påvirke energibalansen. Nylig publiserte den samme gruppen en retrospektiv studie på øytransplanterte mottakere og fant en reduksjon i BMI i deres kohort på 33 mottakere 3 år etter transplantasjon versus før transplantasjon (13). Kostholdsvaner og kaloriinntak og aktivitet, begge vurdert ved åpne spørreskjemaer, ble ikke signifikant endret før versus etter transplantasjon.

Vi antar at andre komponenter i energiforbruket øker etter øytransplantasjon sekundært til det reduserte forholdet mellom systemiske og portale insulinkonsentrasjoner. Energiforbrukskomponentene som kan moduleres på denne måten inkluderer REE og PPT.

Vår foreslåtte studie tar sikte på å prospektivt vurdere energiinntak og matvalg ved å bruke "gullstandarden" av serielle 7-dagers veide matdagbøker (14, 15) og vurdere de mange komponentene i energiforbruk før og etter øytransplantasjon versus forsøkspersoner som starter insulinpumpe terapi som har relativt høye forhold mellom systemisk og portal insulinkonsentrasjoner sammen med kontrollpersoner med normal glukosetoleranse.

Vedlikehold av kroppsvekt og forhold til energiinntak og energiforbruk

Kroppsvekt gjenspeiler balansen mellom matinntak og energiforbruk. Totalt energiforbruk kan deles inn i tre hovedkomponenter: REE, PPT og fysisk aktivitet. REE kan defineres som energiforbruk i hvile i fastende tilstand målt i et termonøytralt miljø. PPT eller diett-indusert termogenese er en økning i metabolsk hastighet over REE; PPT viser mer variasjon mellom mennesker enn REE (16, 17). Det er energien som genereres etter inntak av mat og har en obligatorisk komponent som reflekterer energien som kreves for å fordøye, absorbere, interkonvertere og lagre drivstoff og en fakultativ komponent der det sympatiske nervesystemet har en stor rolle (17). Økningen i energiforbruk kan delvis forklares med kostnadene for glukoselagring som glykogen, men ofte er den målte kostnaden for glukoselagring mye høyere enn dette, og det er denne økningen over denne "obligatoriske komponenten" som kalles "fakultativ termogenese" (18). Denne fakultative komponenten kan kompromittere 50 % av den termiske effekten av mat og store interindividuelle variasjoner kan være tilstede (19, 20). Med en stillesittende livsstil utgjør REE 75 til 80 %, PPT 10 til 15 % og fysisk aktivitet 10 til 15 % av det totale daglige energiforbruket.

Modulatorer av energiforbruk

En persons magre kroppsmasse, skjoldbruskkjertelstatus og proteinomsetning bestemmer REE (21). Vi og andre har vist at PPT er negativt relatert til insulinfølsomhet i en gruppe med risiko for type 2 diabetes (22). PPT kan påvirkes av beta-adrenerg blokade og andre legemidler (23, 24). Insulin, en kjent vasodilator, kan også påvirke energiforbruket (25). Intraportalt transplanterte øyer kan bli revaskularisert av sideelver fra både portvenen og leverarterien (26) eller kanskje av sideelver fra bare leverarterien (27). Det er uprøvd om PPT øker som følge av øytransplantasjon sekundært til økte insulinkonsentrasjoner i portalen og splanchnic sirkulasjonene (28). Det har vært mye fremgang i induksjonsmidlene og immunsuppresjonsterapien brukt de siste 10 årene med forbedret insulinuavhengighetsrater (29). Senteret vårt bruker det monoklonale antistoffet alemtuzumab ved induksjon (30) og vedlikehold av immunsuppresjon er med kalsineurinhemmeren takrolimus og mykofenolat. Levertransplantasjonspasienter på takrolimus har redusert REE, noe som tyder på en hemming av mitokondriell respirasjon (31), men ved levertransplantasjon oppstår leverdenervering med autonom nervedysfunksjon som også kan redusere energiforbruket (32, 33). Det er derfor lite sannsynlig at de immunsuppressive terapiene øker energiforbruket, selv om det sikkert kan være negative effekter på appetitt og energiinntak (34).

Hepatisk fettsyreoksidasjon.

Frie fettsyrer (FFA) oksideres i mitokondrier som finnes i hele kroppen med store konsentrasjoner i lever, muskler og hjerte. De fleste metoder måler fettsyreoksidasjonshastigheter i hele kroppen og kan ikke skille mellom disse kildene. Hepatisk fettoksidasjon kan endres etter øytransplantasjon og kan påvirke insulinfølsomheten i leveren. Det er ikke kjent om hepatisk fettoksidasjon øker etter øytransplantasjon, noe som kan forklare vekttapet.

Vurdering av mitokondriell fettsyreoksidasjon i leveren:

Vurderingen av levermitokondriell funksjon har blitt hemmet av invasive og komplekse teknikker, som generelt har manglet spesifisitet. Nylig har pustetesting med stabile karbonisotoper blitt foreslått som en sikker, ikke-invasiv og ikke-radioaktiv metode for å vurdere mitokondriell oksidativ kapasitet. Natrium13C-oktanoat kan brukes som et substrat som brukes til å vurdere levermitokondriell oksidativ funksjon, spesielt β-oksidativ vei. Natriumoktanoat er en mellomkjedet fettsyre, som metaboliseres gjennom mitokondriell β-oksidasjon, og produserer acetylkoenzym A (acetyl-Co-A). Acetyl Co-A går inn i Krebs-syklusen for å gjennomgå ytterligere oksidasjon som fører til produksjon av CO2 som kan måles under pustetesten (35a).

Formålet med dette forslaget er å forstå mekanismene for vekttapet og fettmassen som er observert. Ingen studie har undersøkt energiforbruk prospektivt på denne detaljerte måten i en kohort av mottakere før og etter øytransplantasjon og insulinpumpeterapi.

Detaljert plan for undersøkelsen:

Hypotese: Øytransplantasjon er assosiert med økt energiforbruk som en konsekvens av reduksjonen i forholdet mellom systemisk og portal insulinkonsentrasjoner.

Målet er å vurdere:

1. Antropometriske mål: kroppsvekt, midjeomkrets, hudfoldtykkelse, kroppssammensetning ved bruk av luftforskyvningspletysmografi (Bod Pod).
2. Totalt energiinntak, inkludert det overskytende energiinntaket som kreves ved behandling av hypoglykemi, ved bruk av 7 dagers veide matdagbøker, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold og Clarke Score.
3. Aktivitetskomponenten i energiforbruk ved bruk av akselerometri.
4. REE og PPT (ved hjelp av måltidstoleransetester) og total metabolic rate (TMR) ved bruk av dobbeltmerket vann.
5. Hepatisk fettoksidasjon ved bruk av natrium 13C oktanoat.
6. Leverfett, abdominalt subkutant og visceralt fett ved bruk av MRS og MR.

Hos holmetransplanterte og insulinpumpepasienter MRS av lever og MRI av leverfett; abdominal subkutant og visceralt fett; glykemisk labilitet; hyppighet av hypoglykemi vurdert ved bruk av kontinuerlige glukoseovervåkingssystemer (CGMS); bevissthet om hypoglykemi vurdert subjektivt med Gold Score og Clarke Scores (35), og toleransetester for blandede måltider vil fortsette i henhold til UKITC-protokollene, inkludert pre-transplantasjon. I de glukosetolerante kontrollene vil alt det ovennevnte bli utført bortsett fra MR-avbildningsstudiene, Fear of Hypoglykemi-undersøkelsen (36), Gold og Clarke-skårene og CGMS.

STUDIEDESIGN I holmtransplantasjonsprogrammet blir mottakere vurdert før transplantasjon og 1, 3, 6, 12 måneder etter transplantasjon og deretter 6 månedlig. Undersøkelsene i transplantasjons- eller insulinpumpepersonene vil være basert på disse tidslinjene. Spesielt forventer vi topp øyfunksjon ved 3 måneder.

Vi tar sikte på å rekruttere 3 grupper av deltakere: de med type I diabetes som står på venteliste for øytransplantasjon, de med type I diabetes som står på venteliste for insulinpumpebehandling, og kontroller som ikke har diabetes (glukosetolerante). ).

Studien inneholder 3 deler som beskrevet nedenfor. Deltakerne forventes å fullføre alle 3 delene på hvert tidspunkt. De 3 delene fullføres over 5 separate tidspunkter med totalt 13 besøk:

Følgende besøk er for pasienter med type 1 diabetes:

Pre-intervensjon og deretter 1,3, 6 og 12 måneder etter intervensjon.

• Pre-intervensjon er det 3 studiebesøk over en 4 ukers periode
• Måned 1 etter intervensjon er det 2 besøk over 2 uker
• Måneder 3 etter oppfinnelsen er det 3 besøk over en 4 ukers periode
• Måned 6 etter intervensjon er det 2 besøk over 2 uker
• 12 måneder etter intervensjon er det 3 besøk over 4 uker

Pasienter med diabetes har normalt 1 rutinemessig klinikkbesøk på hvert tidspunkt beskrevet som en del av deres normale oppfølging etter intervensjon. De andre besøkene vil være overskudd til den vanlige oppfølgingen etter intervensjonen, bortsett fra den første måneden etter intervensjonen hvor de vil bli fulgt opp ukentlig.

Glukosetolerante kontroller vil kun få utført ett sett med undersøkelser som vil involvere 3 besøk over 4 uker.

Pre-intervensjon, 3 og 12 måneder

Del 1:

Blodprøver (FBC, LFTS, U&E, koagulasjonsskjerm, lipidprofil, skjoldbruskkjertelfunksjon, HbA1c, glukose, takrolimusnivå etter transplantasjon) dette er ca. 18 ml (3 ½ teskjeer). Dette er en del av den rutinemessige oppfølgingen av holmetransplanterte pasienter.

Antropometri - kroppsvekt, midje-, legg- og armomkrets, hudfoldtykkelse (inkludert bicep, tricep, scapula, iliac crest og kalv), kroppssammensetning ved bruk av luftforskyvningspletysmografi (BODPOD). Disse undersøkelsene er studiespesifikke og ikke en del av den rutinemessige oppfølgingen.

En enhet for kontinuerlig glukoseovervåking (CGMS) og akselerometer vil også bli montert for å måle energiforbruk over syv dager. Deltakeren vil få utdelt en matdagbok og et sett med vekter for å registrere matinntaket i løpet av denne syv dagers perioden (inkludert de overskytende kaloriene som kreves ved behandling av hypoglykemi) hjemme. CGMS brukes ofte under oppfølging av pasienter med diabetes. Glukosetolerante kontroller vil ikke ha et CGMS montert eller fullføre følgende undersøkelser.

Deltakeren skal gjennomføre "The Fear of Hypoglycaemia Survey". Dette er et spørreskjema som spør hvordan/om de endrer oppførselen sin for å unngå hypoglykemi og hvor ofte de bekymrer seg for hypoglykemien under ulike omstendigheter. Deltakerne vil også bli spurt om deres grad av nedsatt bevissthet om hypoglykemi ved bruk av spesifikke skåringssystemer (Gold og Clarke Score).

Forsøkspersoner innenfor øytransplantasjonskohorten og pumpeterapikohorten vil bli bedt om å gå til det kliniske forskningsavbildningssenteret og vil få utført magnetisk resonansskanning av magen, inkludert leveren og magefettet.

Del 2 (uke 2):

Deltakeren vil bli invitert tilbake en uke senere for å vurdere hvileenergiforbruket (REE). Ved dette besøket vil alt utstyr fra uke 1 bli returnert. Deltakeren blir veid ved ankomst og får satt inn en kanyle i en arm. Det vil bli tatt blodprøver for glukose, insulin og c-peptid (15 ml). Deltakerne får deretter et «blandet måltid» i form av «Fortisip-konsentrat» som smaker som en milkshake. Energiforbruket deres etter dette blandede måltidet vil bli målt i to timer av en enhet som kalles et indirekte kalorimeter, som er en åpen hetteventilasjonsenhet som måler mengden oksygen som pustes inn og mengden karbondioksid som pustes ut. Energien som brukes etter et måltid kalles post-prandial termogenese (PPT) og representerer kaloriene som forbrennes etter et måltid. Samtidig vil det bli tatt blodprøver hvert 30. minutt i tre timer for å måle insulin, c-peptid og glukosenivåer (150 ml). Dette er gullstandardtesten for å vurdere holmefunksjon.

«Dobbeltmerket vann»-studier vil bli utført på en andel av deltakerne. Deltakeren vil få "dobbeltmerket vann" å drikke ved sitt andre besøk, en urinprøve vil bli tatt rett før de drikker vannet og deretter vil de bli instruert om å samle ytterligere urinprøver hjemme på dag 1, 5, 10 og 14 etter dette vil forskningssykepleieren ringe dem jevnlig i løpet av denne perioden. Prøvene vil bli lagret i fryseren i en pose med glidelås i en plastbalje med tettsittende lokk.

Del 3 (uke 4):

Deltakeren vil bli invitert tilbake to uker etter del 2 for et studiespesifikt besøk. Urinprøvene vil bli samlet inn. Lever mitokondrielle studier vil utføres dette innebærer at deltakeren drikker en løsning som inneholder natrium 13C oktanoat som er en fettsyre som finnes i matvarer. De vil da bli bedt om å blåse i en pose med jevne mellomrom over en periode på to timer (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 og 120 minutter) for å måle hvordan leveren deres håndterer fettsyren og om de "brenner" det raskt eller sakte.

1 måned og 6 måneder etter intervensjon

Kun blodprøve, antropometri, akselerometer, veid matdagbok og CGMS vil bli utført. Øytransplanterte mottakere vil få utført en klinisk toleransetest for blandet måltid for å vurdere øyfunksjonen. Disse besøkene vil falle sammen med rutinebesøk.