Energibalans efter ötransplantation (EBFIT)

Bakgrund och motiv för studien: Typ 1-diabetes, hypoglykemi, IAH och ötransplantation

Typ 1-diabetes orsakas av autoimmun förstörelse av betaceller i bukspottkörtelns öar. De med typ 1-diabetes är beroende av daglig insulinersättning för att överleva och trots stora framsteg i behandlingen (3) minskar den förväntade livslängden avsevärt på grund av metabola kriser och ökad risk för stora aterosklerotiska vaskulära händelser (4). Alla komplikationer av kroniskt högt glukos kan förebyggas genom noggrann glykemisk kontroll (5), men detta uppvägs dock av en hög risk för svår hypoglykemi som leder till minskad förmåga att uppfatta uppkomsten av hypoglykemi, med invalidiserande förvirring och kollaps utan varning, kallad försvagad medvetenhet om hypoglykemi (AIH). IAH drabbar upp till 25 % av personer med etablerad typ 1-diabetes varje år (10-15 miljoner människor över hela världen) (6, 7). Ungefär 30 000 personer i Skottland har typ 1-diabetes och prevalensen ökar (8). De med återkommande hypoglykemi med svår IAH upplever ofta fluktuationer i blodsockret och kan vara berättigade till ötransplantation (5). Öar transplanteras i stort antal via portvenen under radiologisk ledning in i levern med glukokortikoidfri immunsuppression ("Edmonton-protokollet"). Två eller flera transplantationer är vanligtvis nödvändiga för att återfå insulinutsöndringen för att möjliggöra adekvat kontroll av glukoskoncentrationerna och återställa medvetenheten om hypoglykemi.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Scottish National Islet Program och antropometriska förändringar efter ötransplantation

Vårt transplantationsprogram är ett av sju i UKITC; andra platser inkluderar Newcastle, Oxford, London (Kings, Royal Free), Manchester och Bristol. Det primära målet i Storbritannien är att minska frekvensen och återställa medvetenheten om hypoglykemi. Remitterade patienter bedöms på djupet av ett multidisciplinärt team före transplantation, vid tidpunkten för transplantation och sedan seriellt efter transplantation. I Storbritannien från april 2008-september 2013 har det gjorts 96 transplantationer av 76 mottagare. Transplantatöverlevnad är >88 %, enligt definitionen av en stimulerad c-peptid på >100 pmol/L (90 min efter en Fortisip-måltid), och det har skett signifikanta minskningar i frekvensen av hypoglykemi: pre- vs. post-transplantation, median (interkvartilintervall): 21(7-79) vs. 0(0-1) episoder av hypoglykemi per år med signifikant minskning av HbA1c och insulindos (alla p<0,01)(9). Kroppsvikten vid 1 år i UKITC-kohorten är signifikant minskad; före transplantation: medelvärde (±SEM) 66,3(±1,2) vs. 62,3(±1,1) kg (p=0,001). I likhet med många program (10) ses toppfunktion 3 månader efter den första transplantationen, ofta med insulinoberoende, men en varierande grad av funktionsnedslitning kan ses efter detta hos många patienter på insulin 1 år efter transplantationen, även om mycket reducerad dos jämfört med före transplantation. I Skottland har vi utfört 47 transplantationer av 29 mottagare. Dessa patienter med typ 1-diabetes och normal njurfunktion har utvärderats tidigare (≥3<30 månader) efter transplantation (n=14; 6 män, 8 kvinnor; ålder (intervall: 30-57 år); alla har fungerande transplantat. Efter ötransplantation har vi observerat signifikanta minskningar i kroppsvikt, före kontra efter transplantation: median (interkvartilintervall) 70,9(64,9-82,5) kontra 66,0(59,8-79,9)kg, p=0,01; BMI: 26,2(24,4-28,6) kontra 24,5(22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; %fettmassa: 30,0(21,2-35,2) vs. 24,1(18,4-31,2)%, p=0,004; och midjemått: 85,5(77-89,7) jämfört med 77,5 (73,5-88,3) cm, p=0,01. Totalt kaloriintag bedömt via 7-dagars diethistorier var inte olika före och efter transplantation 1700(1581-1842) jämfört med 1528(1319-1708) kcal, (p=0,09), även om frekvensen av hypoglykemi (10(6-18) vs 1(0-3)) episoder per vecka och kaloriintaget för hypoglykemi minskade. Samtidigt har HbA1c förbättrats p<0,001 (11).

I enlighet med våra observationer har signifikanta minskningar av kroppsvikt på >4 kg (10, 12), midjeomkrets och kroppsfettmassa, den senare mätt med bioelektrisk impedens, inom ett år efter ötransplantation, tidigare rapporterats, trots inga signifikanta förändringar i kaloriintag efter transplantation (12). I den senare studien hade 30 försökspersoner alla bedömningar genomförda och 12 försökspersoner hade inte insulin vid tidpunkten för sin senaste datainsamling. Insulinanvändningen minskade 10 gånger och den glykemiska kontrollen förbättrades. Regressionsanalyser som justerade för störande variabler, inklusive exogen insulindos och användning av glukagonliknande peptid-1-agonister, bekräftade sambandet mellan viktminskning och ötransplantation. Att notera i denna kohort av ö-transplanterade mottagare gjordes inga mätningar av energiförbrukningen och patienterna inklusive de med ö-transplantationer efter njurtransplantationer fick en mängd olika immunsuppressiva medel som kan påverka energibalansen. Mer nyligen publicerade samma grupp en retrospektiv studie på mottagare av ötransplanterade och fann en minskning av BMI i deras kohort på 33 mottagare 3 år efter transplantation jämfört med före transplantation (13). Dietiska vanor och kaloriintag och aktivitet, båda bedömda med öppna frågeformulär, förändrades inte signifikant före transplantation jämfört med efter transplantation.

Vi antar att andra komponenter i energiförbrukningen ökar efter ötransplantation sekundärt till det minskade förhållandet mellan systemiska och portala insulinkoncentrationer. De energiförbrukningskomponenter som kan moduleras på detta sätt inkluderar REE och PPT.

Vår föreslagna studie syftar till att prospektivt bedöma energiintag och val av mat med hjälp av "guldstandarden" av seriella 7-dagars vägda matdagböcker (14, 15) och bedöma de många komponenterna i energiförbrukning före och efter ötransplantation jämfört med försökspersoner som påbörjar insulinpump terapi som har relativt höga förhållanden mellan systemiska och portala insulinkoncentrationer tillsammans med kontrollpersoner med normal glukostolerans.

Upprätthållande av kroppsvikt och samband med energiintag och energiförbrukning

Kroppsvikten speglar balansen mellan matintag och energiförbrukning. Den totala energiförbrukningen kan delas upp i tre huvudkomponenter: REE, PPT och fysisk aktivitet. REE kan definieras som energiförbrukning i vila i fastande tillstånd mätt i en termoneutral miljö. PPT eller dietinducerad termogenes är en ökning av metabolisk hastighet över REE; PPT visar mer variation mellan människor än REE (16, 17). Det är den energi som genereras efter matintag och har en obligatorisk komponent som återspeglar den energi som krävs för att smälta, absorbera, omvandla och lagra bränslen och en fakultativ komponent där det sympatiska nervsystemet har en stor roll (17). Ökningen i energiförbrukning kan delvis förklaras av kostnaden för glukoslagring som glykogen, men ofta är den uppmätta kostnaden för glukoslagring mycket högre än detta och det är denna ökning över denna "obligatoriska komponent" som kallas "fakultativ termogenes" (18). Denna fakultativa komponent kan äventyra 50 % av den termiska effekten av mat och stora interindividuella variationer kan förekomma (19, 20). Med en stillasittande livsstil utgör REE 75 till 80 %, PPT 10 till 15 % och fysisk aktivitet 10 till 15 % av den totala dagliga energiförbrukningen.

Modulatorer av energiförbrukning

En individs magra kroppsmassa, sköldkörtelstatus och proteinomsättning avgör REE (21). Vi och andra har visat att PPT är negativt relaterat till insulinkänslighet i en grupp med risk för typ 2-diabetes (22). PPT kan påverkas av beta-adrenerg blockad och andra läkemedel (23, 24). Insulin, en känd vasodilator, kan också påverka energiförbrukningen (25). Intraportalt transplanterade öar kan bli revaskulariserade av bifloder från både portvenen och leverartären (26) eller kanske av bifloder från bara leverartären (27). Det är oprövat om PPT ökar som en konsekvens av ötransplantation sekundärt till ökade insulinkoncentrationer i portalen och splanchnic cirkulationerna (28). Det har skett stora framsteg i de induktionsmedel och immunsuppressionsterapi som använts under de senaste 10 åren med förbättrat insulinoberoende (29). Vårt center använder den monoklonala antikroppen alemtuzumab vid induktion (30) och underhålls immunsuppression är med kalcineurinhämmaren takrolimus och mykofenolat. Levertransplantationspatienter på takrolimus har minskat REE, vilket tyder på en hämning av mitokondriell andning (31), även om leverdenervering förekommer vid levertransplantation med autonom nervdysfunktion som också kan minska energiförbrukningen (32, 33). Det är därför osannolikt att de immunsuppressiva terapierna ökar energiförbrukningen även om det säkert kan finnas negativa effekter på aptit och energiintag (34).

Hepatisk fettsyraoxidation.

Fria fettsyror (FFA) oxideras i mitokondrier som finns i hela kroppen med stora koncentrationer i lever, muskler och hjärta. De flesta metoder mäter hela kroppens fettsyraoxidationshastigheter och kan inte skilja mellan dessa källor. Leverfettoxidation kan förändras efter ötransplantation och kan påverka leverns insulinkänslighet. Det är inte känt om leverfettsoxidationen ökar efter ötransplantation, vilket kan förklara viktminskningen.

Bedömning av mitokondriell fettsyraoxidation i levern:

Bedömningen av levermitokondriell funktion har försvårats av invasiva och komplexa tekniker, som i allmänhet har saknat specificitet. Nyligen har utandningstest med stabila kolisotoper föreslagits som en säker, icke-invasiv och icke-radioaktiv metod för att bedöma mitokondriell oxidativ kapacitet. Natrium13C-oktanoat kan användas som ett substrat som används för att bedöma levermitokondriell oxidativ funktion, särskilt β-oxidativ väg. Natriumoktanoat är en medelkedjig fettsyra som metaboliseras genom mitokondriell β-oxidation och producerar acetylkoenzym A (acetyl Co-A). Acetyl Co-A går in i Krebs-cykeln för att genomgå ytterligare oxidation som leder till produktion av CO2 som kan mätas under utandningstestet (35a).

Syftet med detta förslag är att förstå mekanismerna för den observerade viktminskningen och fettmassan. Ingen studie har undersökt energiförbrukningen prospektivt på detta detaljerade sätt i en kohort av mottagare före och efter ötransplantation och insulinpumpsterapi.

Detaljerad utredningsplan:

Hypotes: Ötransplantation är associerad med ökad energiförbrukning som en konsekvens av minskningen av förhållandet mellan systemiska och portala insulinkoncentrationer.

Syftet är att bedöma:

1. Antropometriska mått: kroppsvikt, midjemått, hudvecktjocklek, kroppssammansättning med hjälp av luftförskjutningspletysmografi (Bod Pod).
2. Totalt energiintag, inklusive det överskottsenergiintag som krävs vid behandling av hypoglykemi, med hjälp av 7 dagars vägda matdagböcker, The Fear of Hypoglykemi Survey, Gold och Clarke Score.
3. Aktivitetskomponenten i energiförbrukning med accelerometri.
4. REE och PPT (med måltidstoleranstester) och total metabolisk hastighet (TMR) med dubbelmärkt vatten.
5. Hepatisk fettoxidation med natrium 13C oktanoat.
6. Leverfett, abdominalt subkutant och visceralt fett med hjälp av MRS och MRI.

Hos transplantatmottagarna och insulinpumpspatienterna MRS av lever och MRT av leverfett; abdominalt subkutant och visceralt fett; glykemisk labilitet; frekvens av hypoglykemi bedömd med hjälp av system för kontinuerlig glukosövervakning (CGMS); medvetenhet om hypoglykemi bedömd subjektivt med Gold Score och Clarke Scores (35), och toleranstest för blandade måltider kommer att fortsätta enligt UKITC-protokollen, inklusive pre-transplantation. I de glukostoleranta kontrollerna kommer allt ovan att göras förutom MR-undersökningar, rädsla för hypoglykemiundersökning (36), Gold och Clarke poäng och CGMS.

STUDIEDESIGN I ötransplantationsprogrammet bedöms mottagare före transplantation och 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation och sedan 6 månader. Undersökningarna i transplantations- eller insulinpumpsämnen kommer att baseras på dessa tidslinjer. Närmare bestämt räknar vi med maximal öfunktion vid 3 månader.

Vi strävar efter att rekrytera tre grupper av deltagare: de med typ I-diabetes som står på väntelistan för ötransplantation, de med typ I-diabetes som står på väntelistan för insulinpumpsbehandling och kontroller som inte har diabetes (glukostoleranta) ).

Studien innehåller 3 delar som beskrivs nedan. Deltagarna förväntas slutföra alla 3 delarna vid varje tidpunkt. De 3 delarna genomförs under 5 separata tidpunkter med totalt 13 besök:

Följande besök är för patienter med typ 1-diabetes:

Pre-intervention och sedan 1,3, 6 och 12 månader efter intervention.

• Förintervention är det 3 studiebesök under en 4 veckors period
• Månad 1 efter intervention är det 2 besök under 2 veckor
• Månader 3 efter uppfinningen finns det 3 besök under en 4 veckors period
• Månad 6 efter intervention är det 2 besök under 2 veckor
• 12 månader efter intervention är det 3 besök under 4 veckor

Patienter med diabetes har normalt ett rutinbesök på kliniken vid varje tidpunkt som beskrivs som en del av deras normala uppföljning efter intervention. De andra besöken kommer att vara överskott till sin vanliga uppföljning efter intervention, förutom under den första månaden efter interventionen där de skulle följas upp varje vecka.

Glukostoleranta kontroller kommer endast att ha en uppsättning undersökningar utförda som kommer att involvera 3 besök under 4 veckor.

Förinsats, 3 & 12 månader

Del 1:

Blodprov (FBC, LFTS, U&Es, koagulationsskärm, lipidprofil, sköldkörtelfunktion, HbA1c, glukos, takrolimusnivå efter transplantation) detta är cirka 18 ml (3 ½ teskedar). Detta är en del av den rutinmässiga uppföljningen av ötransplanterade patienter.

Antropometri - Kroppsvikt, midja, vad och armomkrets, hudvecktjocklek (inklusive biceps, triceps, scapula, höftbenskammen och vaden), kroppssammansättning med hjälp av luftförskjutningspletysmografi (BODPOD). Dessa undersökningar är studiespecifika och inte en del av den rutinmässiga uppföljningen.

En enhet för kontinuerlig glukosövervakning (CGMS) och accelerometer kommer också att monteras för att mäta energiförbrukningen under sju dagar. Deltagaren kommer att få en matdagbok och en uppsättning vågar för att registrera matintaget under denna sjudagarsperiod (inklusive överskottet av kalorier som krävs vid behandling av hypoglykemi) hemma. CGMS används ofta vid uppföljning av patienter med diabetes. Glukostoleranta kontroller kommer inte att ha ett CGMS monterat eller fylla i följande undersökningar.

Deltagaren kommer att genomföra "The Fear of Hypoglykemi Survey". Detta är ett frågeformulär som frågar hur/om de ändrar sitt beteende för att undvika hypoglykemi och hur ofta de oroar sig för sin hypoglykemi under olika omständigheter. Deltagarna kommer också att tillfrågas om sin grad av nedsatt medvetenhet om hypoglykemi med hjälp av specifika poängsystem (Gold och Clarke Score).

Försökspersoner inom kohorten för ötransplantation och pumpterapi kommer att uppmanas att gå till det kliniska forskningsavbildningscentret och kommer att få magnetisk resonansskanning av sin buk inklusive levern och bukfettet.

Del 2 (vecka 2):

Deltagaren kommer att bjudas tillbaka en vecka senare för att bedöma sin energiförbrukning för vila (REE). Vid detta besök kommer all utrustning från vecka 1 att återlämnas. Deltagaren kommer att vägas vid ankomst och få en kanyl införd i en arm. Blodprover för glukos, insulin och c-peptid kommer att tas (15 ml). Deltagarna får sedan en "blandmåltid" i form av "Fortisip-koncentrat" ​​som smakar som en milkshake. Deras energiförbrukning efter denna blandade måltid kommer att mätas under två timmar av en anordning som kallas en indirekt kalorimeter som är en ventilationsanordning med öppen huva som mäter mängden syre som andas in och mängden koldioxid som andas ut. Energin som förbrukas efter en måltid kallas postprandial termogenes (PPT) och representerar de kalorier som förbränns efter en måltid. Samtidigt tas blodprov var 30:e minut under tre timmar för att mäta insulin-, c-peptid- och glukosnivåer (150 ml). Detta är guldstandardtestet för att bedöma öarnas funktion.

"Dubbelmärkt vatten"-studier kommer att genomföras på en del av deltagarna. Deltagaren kommer att få "dubbelmärkt vatten" att dricka vid sitt andra besök, ett urinprov kommer att tas precis innan vattnet dricks och sedan instrueras de att ta ytterligare urinprov hemma dag 1, 5, 10 och Efter detta kommer forskningssköterskan att ringa dem regelbundet under denna tidsperiod. Proverna kommer att förvaras i frysen i en blixtlåslåst påse i en plastbalja med tättslutande lock.

Del 3 (vecka 4):

Deltagaren kommer att bjudas tillbaka två veckor efter del 2 för ett studiespecifikt besök. Urinproverna kommer att samlas in. Lever mitokondriella studier kommer att utföras detta innebär att deltagaren dricker en lösning som innehåller natrium 13C oktanoat som är en fettsyra som finns i livsmedel. De kommer sedan att uppmanas att blåsa i en påse intermittent under en period av två timmar (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 och 120 minuter) för att mäta hur deras lever hanterar fettsyran och om de "bränner" det snabbt eller långsamt.

1 månad och 6 månader efter intervention

Endast blodprov, antropometri, accelerometer, vägd matdagbok och CGMS kommer att utföras. Mottagare av ötransplanterade kommer att få ett kliniskt toleranstest för blandad måltid utfört för att bedöma öarnas funktion. Dessa besök kommer att sammanfalla med rutinbesök.