Balance energético después del trasplante de islotes (EBFIT)

Antecedentes y justificación del estudio: diabetes tipo 1, hipoglucemia, IAH y trasplante de islotes

La diabetes tipo 1 es causada por la destrucción autoinmune de las células beta dentro de los islotes del páncreas. Las personas con diabetes tipo 1 dependen del reemplazo diario de insulina para sobrevivir y, a pesar de los importantes avances en el tratamiento (3), la esperanza de vida se reduce significativamente debido a las crisis metabólicas y al aumento del riesgo de eventos vasculares ateroscleróticos importantes (4). Todas las complicaciones de la hiperglucemia crónica pueden prevenirse mediante un estricto control de la glucemia (5), pero esto, sin embargo, se ve contrarrestado por un alto riesgo de hipoglucemia grave que conduce a una capacidad reducida para percibir el inicio de la hipoglucemia, con confusión incapacitante y colapso sin advertencia, denominada Deterioro de la conciencia de hipoglucemia (AIH). La HIA afecta hasta al 25 % de las personas con diabetes tipo 1 establecida cada año (10-15 millones de personas en todo el mundo) (6, 7). Aproximadamente 30 000 personas en Escocia tienen diabetes tipo 1 y la prevalencia va en aumento (8). Aquellos con hipoglucemia recurrente con HIA severa, a menudo experimentan fluctuaciones en la glucosa en sangre y pueden ser elegibles para un trasplante de islotes (5). Los islotes se trasplantan en gran número a través de la vena porta bajo guía radiológica al hígado con inmunosupresión libre de glucocorticoides ("protocolo de Edmonton"). Por lo general, se necesitan dos o más trasplantes para recuperar la secreción de insulina para permitir un control adecuado de las concentraciones de glucosa y restaurar la conciencia de la hipoglucemia.

Consorcio de trasplante de islotes del Reino Unido (UKITC), programa nacional de islotes escocés y cambios antropométricos posteriores al trasplante de islotes

Nuestro programa de trasplantes es uno de los siete del UKITC; otros sitios incluyen Newcastle, Oxford, Londres (Kings, Royal Free), Manchester y Bristol. El objetivo principal en el Reino Unido es reducir la frecuencia y restaurar la conciencia de la hipoglucemia. Los pacientes derivados son evaluados en profundidad por un equipo multidisciplinario antes del trasplante, en el momento del trasplante y luego en serie después del trasplante. En el Reino Unido desde abril de 2008 hasta septiembre de 2013 se han realizado 96 trasplantes en 76 receptores. La supervivencia del injerto es >88 %, definida por un péptido C estimulado de >100 pmol/L (90 min después de una comida con Fortisip), y ha habido disminuciones significativas en la frecuencia de hipoglucemia: antes y después del trasplante, mediana (rango intercuartílico): 21(7-79) vs. 0(0-1) episodios de hipoglucemia por año con reducciones significativas en HbA1c y dosis de insulina (todos p<0,01)(9). El peso corporal al año en la cohorte UKITC está significativamente disminuido; pretrasplante: media (±SEM) 66,3(±1,2) vs. 62,3(±1,1) kg (p=0,001). Al igual que con muchos programas (10), la función máxima se observa a los 3 meses después del primer trasplante, a menudo con independencia de la insulina, pero se puede observar un grado variable de desgaste en la función después de esto con muchos pacientes que reciben insulina 1 año después de su trasplante, aunque en un dosis muy reducida versus antes del trasplante. En Escocia hemos realizado 47 trasplantes en 29 receptores. Aquellos pacientes con diabetes tipo 1 y función renal normal han sido evaluados previamente (≥3<30 meses) postrasplante (n=14; 6 hombres, 8 mujeres; edad (rango: 30-57 años); todos tienen injertos funcionantes. Después del trasplante de islotes, hemos observado reducciones significativas en el peso corporal, antes y después del trasplante: mediana (rango intercuartílico) 70,9 (64,9-82,5) frente a 66,0 (59,8-79,9) kg, p=0,01; IMC: 26,2 (24,4-28,6) frente a 24,5 (22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; % de masa grasa: 30,0(21,2-35,2) frente a 24,1(18,4-31,2)%, p=0,004; y circunferencia de la cintura: 85.5 (77-89.7) frente a 77,5 (73,5-88,3) cm, p=0,01. La ingesta calórica total evaluada a través de los antecedentes dietéticos de 7 días no fue diferente antes y después del trasplante 1700(1581-1842) frente a 1528(1319-1708) kcal, (p=0,09), aunque se redujo la frecuencia de episodios de hipoglucemia (10(6-18) frente a 1(0-3)) por semana y la ingesta calórica por hipoglucemia. Al mismo tiempo, HbA1c ha mejorado p<0,001 (11).

De acuerdo con nuestras observaciones, se han informado previamente reducciones significativas en el peso corporal de > 4 kg (10, 12), la circunferencia de la cintura y la masa grasa corporal, esta última medida mediante impedancia bioeléctrica, dentro de un año del trasplante de islotes, a pesar de que no hubo cambios significativos en aporte calórico postrasplante (12). En el último estudio, 30 sujetos habían completado todas las evaluaciones y 12 sujetos no recibían insulina en el momento de su última recopilación de datos. El uso de insulina se redujo 10 veces y mejoró el control glucémico. Los análisis de regresión que ajustaron las variables de confusión, incluida la dosis de insulina exógena y el uso de agonistas del péptido 1 similar al glucagón, confirmaron la asociación de la pérdida de peso con el trasplante de islotes. Cabe destacar que en esta cohorte de receptores de trasplante de islotes, no se realizaron mediciones del gasto de energía y los pacientes, incluidos aquellos con trasplantes de islotes después de trasplantes de riñón, recibieron una variedad de agentes inmunosupresores que pueden afectar el equilibrio energético. Más recientemente, el mismo grupo publicó un estudio retrospectivo en receptores de trasplante de islotes y encontró una disminución en el IMC en su cohorte de 33 receptores a los 3 años después del trasplante en comparación con el pretrasplante (13). Los hábitos dietéticos y la ingesta calórica y la actividad, ambos evaluados mediante cuestionarios abiertos, no se modificaron significativamente antes y después del trasplante.

Nuestra hipótesis es que otros componentes del gasto de energía aumentan después del trasplante de islotes como consecuencia de la disminución de la relación entre las concentraciones de insulina sistémica y portal. Los componentes del gasto energético que pueden modularse de esta forma incluyen REE y PPT.

Nuestro estudio propuesto tiene como objetivo evaluar prospectivamente la ingesta de energía y las opciones de alimentos utilizando el "estándar de oro" de los diarios de alimentos pesados ​​en serie de 7 días (14, 15) y evaluar los múltiples componentes del gasto de energía antes y después del trasplante de islotes en comparación con los sujetos que comienzan la bomba de insulina. terapia que tienen proporciones relativamente altas de concentraciones de insulina sistémica a portal junto con sujetos de control con tolerancia normal a la glucosa.

Mantenimiento del peso corporal y relación con la ingesta y el gasto energético

El peso corporal refleja el equilibrio entre la ingesta de alimentos y el gasto de energía. El gasto total de energía se puede separar en tres componentes principales: REE, PPT y actividad física. REE puede definirse como el gasto de energía en reposo en ayunas medido en un ambiente termoneutro. PPT o termogénesis inducida por dieta es un aumento en la tasa metabólica por encima de REE; PPT demuestra más variabilidad entre personas que REE (16, 17). Es la energía generada tras la ingestión de alimentos y tiene un componente obligatorio que refleja la energía necesaria para digerir, absorber, interconvertir y almacenar combustibles y un componente facultativo en el que el sistema nervioso simpático tiene un papel importante (17). El incremento en el gasto de energía puede explicarse en parte por el costo del almacenamiento de glucosa como glucógeno, pero a menudo el costo medido del almacenamiento de glucosa es mucho más alto y es este incremento por encima de este "componente obligatorio" lo que se denomina "termogénesis facultativa". (18). Este componente facultativo puede comprometer el 50% del efecto térmico de los alimentos y pueden presentarse grandes variaciones interindividuales (19, 20). Con un estilo de vida sedentario, REE constituye del 75 al 80%, PPT del 10 al 15% y la actividad física del 10 al 15% del gasto energético total diario.

Moduladores del gasto energético

La masa corporal magra, el estado de la tiroides y el recambio de proteínas de un sujeto determina el REE (21). Nosotros y otros hemos demostrado que la PPT está negativamente relacionada con la sensibilidad a la insulina en un grupo con riesgo de diabetes tipo 2 (22). El PPT puede verse afectado por el bloqueo beta-adrenérgico y otras drogas (23, 24). La insulina, un vasodilatador conocido, también puede afectar el gasto de energía (25). Los islotes trasplantados intraportalmente pueden revascularizarse por afluentes tanto de la vena porta como de la arteria hepática (26) o quizás por afluentes de solo la arteria hepática (27). No se ha probado si el PPT aumenta como consecuencia del trasplante de islotes secundario al aumento de las concentraciones de insulina en las circulaciones portal y esplácnica (28). Ha habido un gran progreso en los agentes de inducción y la terapia inmunosupresora utilizada en los últimos 10 años con mejores tasas de independencia de la insulina (29). Nuestro centro utiliza el anticuerpo monoclonal alemtuzumab en la inducción (30) y la inmunosupresión de mantenimiento es con el inhibidor de calcineurina tacrolimus y micofenolato. Los pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus tienen REE disminuido, lo que sugiere una inhibición de la respiración mitocondrial (31), aunque en el trasplante hepático se produce denervación hepática con disfunción nerviosa autonómica que también puede disminuir el gasto energético (32, 33). Por lo tanto, es poco probable que las terapias inmunosupresoras aumenten el gasto de energía, aunque ciertamente puede haber efectos negativos sobre el apetito y la ingesta de energía (34).

Oxidación de ácidos grasos hepáticos.

Los ácidos grasos libres (FFA) se oxidan dentro de las mitocondrias que están presentes en todo el cuerpo con grandes concentraciones en el hígado, los músculos y el corazón. La mayoría de las metodologías miden las tasas de oxidación de ácidos grasos de todo el cuerpo y no pueden distinguir entre estas fuentes. La oxidación de grasas hepáticas puede alterarse después del trasplante de islotes y puede influir en la sensibilidad a la insulina hepática. No se sabe si la oxidación de grasas hepáticas aumenta después del trasplante de islotes, lo que puede explicar la pérdida de peso.

Evaluación de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales en el hígado:

La evaluación de la función mitocondrial hepática se ha visto dificultada por técnicas invasivas y complejas, que en general han carecido de especificidad. Recientemente, se ha propuesto la prueba del aliento con isótopos de carbono estables como un método seguro, no invasivo y no radiactivo para evaluar la capacidad oxidativa mitocondrial. El octanoato de 13C de sodio se puede emplear como sustrato para evaluar la función oxidativa mitocondrial hepática, en particular, la vía β-oxidativa. El octanoato de sodio es un ácido graso de cadena media, que se metaboliza a través de la β-oxidación mitocondrial, produciendo acetil coenzima A (acetil Co-A). Acetil Co-A entra en el ciclo de Krebs para sufrir una mayor oxidación que conduce a la producción de CO2 que se puede medir durante la prueba de aliento (35a).

El propósito de esta propuesta es comprender los mecanismos de pérdida de peso y masa grasa observados. Ningún estudio ha examinado el gasto de energía prospectivamente de esta manera detallada en una cohorte de receptores de terapia con bomba de insulina antes y después del trasplante de islotes.

Plan detallado de investigación:

Hipótesis: El trasplante de islotes se asocia con un mayor gasto energético como consecuencia de la reducción de la relación entre las concentraciones de insulina sistémica y portal.

Los objetivos son evaluar:

1. Medidas antropométricas: peso corporal, circunferencia de cintura, grosor de pliegues cutáneos, composición corporal mediante pletismografía por desplazamiento de aire (Bod Pod).
2. Ingesta total de energía, incluida la ingesta excesiva de energía requerida en el tratamiento de la hipoglucemia, usando diarios de alimentos pesados ​​de 7 días, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold and Clarke Score.
3. El componente de actividad del gasto de energía usando acelerometría.
4. REE y PPT (usando pruebas de tolerancia a las comidas) y tasa metabólica total (TMR) usando agua doblemente etiquetada.
5. Oxidación de grasas hepáticas usando octanoato de sodio 13C.
6. Grasa hepática, subcutánea abdominal y grasa visceral mediante MRS y MRI.

En los receptores de trasplante de islotes y pacientes con bomba de insulina MRS de hígado y MRI de hígado graso; grasa abdominal subcutánea y visceral; labilidad glucémica; frecuencia de hipoglucemia evaluada mediante sistemas de monitorización continua de glucosa (CGMS); la conciencia de la hipoglucemia evaluada subjetivamente con Gold Score y Clarke Scores (35), y las pruebas de tolerancia a comidas mixtas continuarán según los protocolos de UKITC, incluido el pretrasplante. En los controles tolerantes a la glucosa se realizará todo lo anterior excepto los estudios de RM, la Encuesta de Miedo a la Hipoglucemia (36), las puntuaciones de Gold y Clarke y la CGMS.

DISEÑO DEL ESTUDIO En el programa de trasplante de islotes, los receptores se evalúan antes del trasplante y 1, 3, 6, 12 meses después del trasplante y luego cada 6 meses. Las investigaciones en los temas de trasplante o bomba de insulina se basarán en estos plazos. Específicamente, anticipamos la función máxima de los islotes a los 3 meses.

Nuestro objetivo es reclutar 3 grupos de participantes: aquellos con diabetes tipo I que están en lista de espera para trasplante de islotes, aquellos con diabetes tipo I que están en lista de espera para terapia con bomba de insulina y controles que no tienen diabetes (tolerantes a la glucosa). ).

El estudio contiene 3 partes como se describe a continuación. Se espera que los participantes completen las 3 partes en cada momento. Las 3 partes se completan en 5 puntos de tiempo separados por un total de 13 visitas:

Las siguientes visitas son para los pacientes con diabetes tipo 1:

Pre-intervención y luego 1, 3, 6 y 12 meses post intervención.

• Antes de la intervención hay 3 visitas de estudio durante un período de 4 semanas
• Mes 1 después de la intervención hay 2 visitas durante 2 semanas
• Meses 3 después de la invención hay 3 visitas durante un período de 4 semanas
• Mes 6 después de la intervención hay 2 visitas durante 2 semanas
• 12 meses después de la intervención hay 3 visitas durante 4 semanas

Los pacientes con diabetes normalmente tienen 1 visita clínica de rutina en cada punto de tiempo descrito como parte de su seguimiento normal posterior a la intervención. El resto de visitas serán adicionales a su seguimiento habitual tras la intervención, salvo durante el primer mes postintervención en el que se les hará un seguimiento semanal.

Los controles tolerantes a la glucosa solo tendrán un conjunto de exámenes realizados que supondrán 3 visitas durante 4 semanas.

Preintervención, 3 y 12 meses

Parte 1:

Análisis de sangre (FBC, LFTS, U&Es, Coagulation Screen, Lipid Profile, Thyroid function, HbA1c, Glucose, post-transplant Tacrolimus level) esto es aproximadamente 18 ml (3 ½ cucharaditas). Esto es parte del seguimiento de rutina para los pacientes con trasplante de islotes.

Antropometría: peso corporal, circunferencia de cintura, pantorrilla y brazo, grosor de pliegues cutáneos (incluidos bíceps, tríceps, escápula, cresta ilíaca y pantorrilla), composición corporal mediante pletismografía por desplazamiento de aire (BODPOD). Estos exámenes son específicos del estudio y no forman parte del seguimiento de rutina.

También se instalará un dispositivo de monitoreo continuo de glucosa (CGMS) y un acelerómetro para medir el gasto de energía durante siete días. El participante recibirá un diario de alimentos y una balanza para registrar la ingesta de alimentos durante este período de siete días (incluido el exceso de calorías necesarias en el tratamiento de la hipoglucemia) en el hogar. El CGMS se usa con frecuencia durante el seguimiento de pacientes con diabetes. Los controles tolerantes a la glucosa no tendrán instalado un CGMS ni completarán las siguientes encuestas.

El participante completará la "Encuesta sobre el miedo a la hipoglucemia". Este es un cuestionario que pregunta cómo/si modifican su comportamiento para evitar la hipoglucemia y con qué frecuencia se preocupan por su hipoglucemia en diferentes circunstancias. También se preguntará a los participantes sobre su grado de alteración de la conciencia de la hipoglucemia mediante sistemas de puntuación específicos (Gold and Clarke Score).

A los sujetos dentro de la cohorte de trasplante de islotes y la cohorte de terapia con bomba se les pedirá que vayan al centro de imágenes de investigación clínica y se les realizará una resonancia magnética de su abdomen, incluido el hígado y la grasa abdominal.

Parte 2 (semana 2):

El participante será invitado a regresar una semana después para evaluar su gasto energético en reposo (REE). En esta visita se devolverá todo el equipo de la semana 1. Se pesará al participante a su llegada y se le insertará una cánula en un brazo. Se tomarán muestras de sangre para glucosa, insulina y péptido c (15 ml). Luego, los participantes recibirán una "comida mixta" en forma de "Fortisip concentrado" que sabe a batido de leche. Su gasto de energía después de esta comida mixta se medirá durante dos horas mediante un dispositivo llamado calorímetro indirecto, que es un dispositivo de ventilación de campana abierta que mide la cantidad de oxígeno inhalado y la cantidad de dióxido de carbono exhalado. La energía gastada después de una comida se llama termogénesis posprandial (PPT) y representa las calorías quemadas después de una comida. Simultáneamente, se tomarán muestras de sangre cada 30 minutos durante tres horas para medir los niveles de insulina, péptido c y glucosa (150 ml). Esta es la prueba estándar de oro para evaluar la función de los islotes.

Se realizarán estudios de "Agua doblemente marcada" en una proporción de participantes. Al participante se le dará "agua doblemente etiquetada" para beber en su segunda visita, se recolectará una muestra de orina justo antes de beber el agua y luego se le indicará que recolecte más muestras de orina en el hogar los días 1, 5, 10 y 14 después de esto, la enfermera de investigación los llamará regularmente durante este período de tiempo. Las muestras se almacenarán en el congelador en una bolsa con cierre hermético contenida en una tina de plástico con tapa hermética.

Parte 3 (semana 4):

Se invitará al participante a regresar dos semanas después de la parte 2 para una visita específica del estudio. Se recogerán las muestras de orina. Se llevarán a cabo estudios mitocondriales hepáticos, esto implica que el participante beba una solución que contiene octanoato de sodio 13C, que es un ácido graso que se encuentra en los alimentos. Luego se les pedirá que soplen en una bolsa de forma intermitente durante un período de dos horas (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 y 120 minutos) para medir cómo su hígado maneja el ácido graso. y si lo "queman" rápido o lentamente.

1 mes y 6 meses post intervención

Solo se realizará análisis de sangre, antropometría, acelerómetro, diario de alimentos pesados ​​y CGMS. A los receptores de trasplante de islotes se les realizará una prueba clínica de tolerancia a comidas mixtas para evaluar la función de los islotes. Estas visitas coincidirán con las visitas de rutina.