膵島移植後のエネルギーバランス (EBFIT)

研究の背景と理論的根拠: 1 型糖尿病、低血糖症、IAH、膵島移植

1 型糖尿病は、膵島内のベータ細胞の自己免疫破壊によって引き起こされます。 1型糖尿病患者は、生存のために毎日のインスリン補充に依存しており、治療の大きな進歩にもかかわらず(3)、代謝危機と主要なアテローム性動脈硬化性血管イベントのリスクの増加により、余命は大幅に短縮されています(4)。 慢性的な高血糖のすべての合併症は、厳格な血糖コントロールによって防ぐことができます (5) が、これは、低血糖の発症を認識する能力の低下につながる重度の低血糖の高いリスクによって相殺され、混乱と虚脱を無力化します。低血糖の認識障害（AIH）と呼ばれる警告。 IAH は、毎年、確立された 1 型糖尿病患者の最大 25% に影響を与えます (世界中で 1,000 万～1,500 万人) (6、7)。 スコットランドでは約 30,000 人が 1 型糖尿病を患っており、有病率は増加しています (8)。 重度の IAH を伴う再発性低血糖症の患者は、しばしば血糖値の変動を経験し、膵島移植の対象となる可能性があります (5)。 膵島は、グルココルチコイドを含まない免疫抑制 (「エドモントン プロトコル」) を使用して、放射線誘導下で門脈を介して肝臓に多数移植されます。 通常、インスリン分泌を回復してグルコース濃度を適切に制御し、低血糖の認識を回復するには、2 回以上の移植が必要です。

UK Islet Transplant Consortium (UKITC)、Scottish National Islet Program、膵島移植後の人体計測の変化

私たちの移植プログラムは UKITC の 7 つのうちの 1 つです。他のサイトには、ニューカッスル、オックスフォード、ロンドン (キングス、ロイヤル フリー)、マンチェスター、ブリストルが含まれます。 英国での主な目標は、低血糖の頻度を減らし、意識を回復することです。 紹介された患者は、移植前、移植時、そして移植後に連続して、集学的チームによって詳細に評価されます。 2008 年 4 月から 2013 年 9 月までの英国では、76 人のレシピエントで 96 回の移植が行われました。 移植片の生存率は 88% を超えており、刺激された c-ペプチドが 100pmol/L を超えていること (Fortisip の食事の 90 分後) によって定義されており、低血糖の頻度が大幅に減少しています: 移植前と移植後、中央値(四分位範囲): 年間 21(7-79) 対 0(0-1) の低血糖エピソードで、HbA1c とインスリン投与量が大幅に減少しました (すべて p<0.01)(9)。 UKITC コホートの 1 年の体重は大幅に減少しています。移植前: 平均 (±SEM) 66.3(±1.2) 対 62.3(±1.1) kg (p=0.001)。 多くのプログラムと同様に (10) 機能のピークは最初の移植後 3 か月で見られることが多く、インシュリン非依存の場合が多いが、移植後 1 年でインシュリンを使用している多くの患者では、これに続いてさまざまな程度の機能低下が見られる可能性がある。移植前と比較して大幅に減量された用量。 スコットランドでは、29 人のレシピエントで 47 件の移植を行いました。 1 型糖尿病で腎機能が正常な患者は、移植後 (30 か月以上 30 か月以上) に評価されています (n=14; 男性 6 人、女性 8 人; 年齢 (範囲: 30-57 歳); 全員が機能している移植片を持っています。 膵島移植後、移植前と移植後の体重の大幅な減少が観察されました。 p=0.01; BMI: 26.2(24.4-28.6) 対 24.5(22.2-26.1) kg/m2、p=0.01; %脂肪量: 30.0(21.2-35.2) 対 24.1(18.4-31.2)%、 p=0.004;・胴囲：85.5(77-89.7) 対77.5(73.5-88.3)cm、 p=0.01。 7 日間の食事履歴から評価された総カロリー摂取量は、移植前と移植後で差はありませんでした ただし、低血糖の頻度 (10(6-18) 対 1(0-3)) のエピソードと、低血糖のカロリー摂取量は減少しました。 同時に、HbA1c は p<0.001 に改善しました (11)。

私たちの観察と一致して、4kgを超える体重の大幅な減少（10、12）、ウエスト周囲長、および体脂肪量（後者は膵島移植から1年以内に生体電気インピーダンスを使用して測定）が以前に報告されていますが、移植後のカロリー摂取量 (12)。 後者の研究では、30 人の被験者がすべての評価を完了し、12 人の被験者は最後のデータ収集時にインスリンを使用していませんでした。 インスリンの使用量が 10 分の 1 に減少し、血糖コントロールが改善されました。 外因性インスリン投与量およびグルカゴン様ペプチド-1アゴニストの使用を含む交絡変数を調整する回帰分析により、体重減少と膵島移植との関連が確認された。 膵島移植レシピエントのこのコホートでは、エネルギー消費の測定は行われず、腎移植後に膵島移植を受けた患者を含む患者は、エネルギーバランスに影響を与える可能性のあるさまざまな免疫抑制剤を服用していたことに注意してください。 より最近では、同じグループが膵島移植レシピエントのレトロスペクティブ研究を発表し、33 人のレシピエントのコホートで、移植前と比較して移植後 3 年で BMI が減少したことを発見しました (13)。 どちらも自由回答形式のアンケートで評価された食事習慣とカロリー摂取量および活動は、移植前と移植後で有意な変化はありませんでした。

エネルギー消費の他の構成要素は、全身インスリン濃度と門脈インスリン濃度の比の減少に続いて、膵島移植後に増加すると仮定します。 この方法で調整できるエネルギー消費成分には、REE と PPT が含まれます。

私たちの提案する研究は、7 日間の連続した食品日記の「ゴールド スタンダード」を使用してエネルギー摂取量と食品の選択を前向きに評価し (14、15)、インスリン ポンプを開始する被験者と膵島移植前後のエネルギー消費の複数の要素を評価することを目的としています。全身インスリン濃度と門脈インスリン濃度の比が比較的高い治療者と、正常な耐糖能を持つ対照被験者。

体重維持と摂取エネルギー・消費エネルギーの関係

体重は、食物摂取量とエネルギー消費量のバランスを反映しています。 総エネルギー消費量は、REE、PPT、および身体活動の 3 つの主な要素に分けることができます。 REE は、熱中性環境で測定された絶食状態での安静時のエネルギー消費として定義できます。 PPTまたは食事誘発性熱発生は、REEを超える代謝率の増加です。 PPT は、REE よりも個人差が大きいことを示しています (16, 17)。 これは、食物の摂取後に生成されるエネルギーであり、消化、吸収、相互変換、および燃料の貯蔵に必要なエネルギーを反映する必須成分と、交感神経系が主要な役割を果たす通性成分を持っています (17)。 エネルギー消費の増加は、グリコーゲンとしてのグルコース貯蔵のコストによって部分的に説明される可能性がありますが、多くの場合、グルコース貯蔵の測定コストはこれよりもはるかに高く、「条件的熱発生」と呼ばれるのは、この「必須成分」を超えるこの増加です。 (18)。 この通性成分は、食品の熱効果の 50% を損なう可能性があり、大きな個人差が存在する可能性があります (19、20)。 座りがちなライフスタイルでは、REE は 75 から 80%、PPT は 10 から 15%、身体活動は 1 日の総エネルギー消費量の 10 から 15% を占めます。

エネルギー消費の調節因子

被験者の除脂肪体重、甲状腺の状態、およびタンパク質代謝回転が REE を決定します (21)。 私たちと他の研究者は、PPT が 2 型糖尿病のリスクのあるグループのインスリン感受性に負の関連があることを示しました (22)。 PPT は、ベータアドレナリン遮断薬や他の薬の影響を受ける可能性があります (23, 24)。 血管拡張剤として知られているインスリンも、エネルギー消費に影響を与える可能性があります(25)。 門脈内移植された膵島は、門脈と肝動脈の両方からの支流によって血行再建される可能性があり (26)、またはおそらく肝動脈のみからの支流によって (27)。 門脈および内臓循環におけるインスリン濃度の上昇に続発する膵島移植の結果として PPT が上昇するかどうかはテストされていません (28)。 過去 10 年間に使用された導入剤と免疫抑制療法には多くの進歩があり、インスリン非依存率が改善されました (29)。 私たちのセンターは、導入時にモノクローナル抗体アレムツズマブを使用し（30）、維持免疫抑制はカルシニューリン阻害剤タクロリムスとミコフェノール酸を使用しています。 タクロリムスを服用している肝移植患者はREEが減少しており、ミトコンドリア呼吸の阻害を示唆している(31)が、肝移植では自律神経機能不全を伴う肝臓の除神経が起こり、エネルギー消費も減少する可能性がある(32、33)。 したがって、免疫抑制療法がエネルギー消費を増加させる可能性は低いですが、食欲とエネルギー摂取量には確かにマイナスの影響があるかもしれません (34)。

肝臓の脂肪酸酸化。

遊離脂肪酸 (FFA) はミトコンドリア内で酸化され、肝臓、筋肉、心臓に集中して全身に存在します。 ほとんどの方法論は全身の脂肪酸酸化率を測定し、これらのソースを区別することはできません。 肝臓の脂肪酸化は膵島移植後に変化する可能性があり、肝臓のインスリン感受性に影響を与える可能性があります。 肝脂肪の酸化が膵島移植後に増加するかどうかはわかっていません。

肝臓におけるミトコンドリア脂肪酸酸化の評価:

肝臓のミトコンドリア機能の評価は、一般的に特異性に欠けている侵襲的で複雑な技術によって妨げられてきました。 最近、安定した炭素同位体を使用した呼気検査が、ミトコンドリアの酸化能力を評価するための安全で非侵襲的かつ非放射性の方法として提案されました。 13C-オクタン酸ナトリウムは、肝臓のミトコンドリアの酸化機能、特にβ-酸化経路の評価に使用される基質として使用できます。 オクタン酸ナトリウムは中鎖脂肪酸で、ミトコンドリアのβ酸化によって代謝され、アセチル補酵素A（アセチルCo-A）を生成します。 アセチル Co-A はクレブス回路に入り、さらに酸化を受けて、呼気試験中に測定できる CO2 の生成につながります (35a)。

この提案の目的は、観察された体重減少と脂肪量のメカニズムを理解することです。 膵島移植の前後のコホートとインスリンポンプ療法のレシピエントのコホートで、この詳細な方法で前向きにエネルギー消費を調べた研究はありません。

詳細な調査計画:

仮説: 膵島移植は、全身インスリン濃度と門脈インスリン濃度の比率が低下した結果として、エネルギー消費の増加と関連しています。

目的は、以下を評価することです。

1. 人体測定: 体重、胴囲、皮膚のひだの厚さ、空気置換プレチスモグラフィ (Bod Pod) を使用した体組成。
2. 低血糖症の治療に必要な過剰なエネルギー摂取量を含む総エネルギー摂取量。7 日間の体重測定食事日誌、低血糖症への恐怖調査、ゴールドおよびクラーク スコアを使用。
3. 加速度計を使用したエネルギー消費の活動成分。
4. REE および PPT (食事耐性試験を使用)、および二重標識水を使用した総代謝率 (TMR)。
5. 13Cオクタン酸ナトリウムを使用した肝臓脂肪の酸化。
6. MRSとMRIで肝脂肪、腹部皮下脂肪、内臓脂肪を測定。

膵島移植レシピエントおよびインスリンポンプ患者では、肝臓のMRSおよび肝臓脂肪のMRI。腹部の皮下脂肪および内臓脂肪;血糖不安定;連続グルコースモニタリングシステム（CGMS）を使用して評価された低血糖の頻度。ゴールドスコアとクラークスコア（35）で主観的に評価された低血糖の認識、および混合食事耐性テストは、移植前を含むUKITCプロトコルに従って継続されます。 耐糖能対照群では、MR 画像検査、低血糖に対する恐怖調査 (36)、Gold および Clarke スコア、および CGMS を除いて、上記のすべてが行われます。

研究デザイン 膵島移植プログラムでは、レシピエントは移植前、移植後1、3、6、12ヶ月、その後6ヶ月ごとに評価される。 移植またはインスリン ポンプ被験者の調査は、これらのタイムラインに基づいて行われます。 具体的には、島の機能が 3 か月でピークに達すると予想しています。

膵島移植の待機リストにある I 型糖尿病患者、インスリン ポンプ療法の待機リストにある I 型糖尿病患者、糖尿病を持たない対照者 (耐糖能障害) の 3 つのグループの参加者を募集することを目指しています）。

この調査は、以下に説明する 3 つの部分で構成されています。 参加者は、各時点で 3 つのパートすべてを完了することが期待されます。 3 つの部分は、合計 13 回の訪問である 5 つの別々の時点で完了します。

次の訪問は、1 型糖尿病患者を対象としています。

介入前、介入後 1、3、6、12 か月。

• 介入前には、4週間にわたって3回の研究訪問があります
• 介入後 1 か月、2 週間にわたって 2 回の来院があります
• 発明後 3 か月 4 週間に 3 回の訪問があります
• 介入後 6 か月、2 週間にわたって 2 回の来院があります
• 介入から 12 か月後、4 週間にわたって 3 回の来院があります

糖尿病患者は通常、介入後の通常のフォローアップの一部として説明されている各時点で、1 回の定期的なクリニック訪問を受けます。 他の訪問は、毎週フォローアップされる介入後の最初の1か月間を除いて、介入後の通常のフォローアップに追加されます。

耐糖能コントロールは、4週間にわたって3回の訪問を含む1セットの検査のみを実施します。

介入前、3 か月および 12 か月

パート1：

血液検査 (FBC、LFTS、U&E、凝固スクリーニング、脂質プロファイル、甲状腺機能、HbA1c、グルコース、移植後のタクロリムス レベル) これは約 18ml (小さじ 1/2) です。 これは、膵島移植患者の定期的なフォローアップの一部です。

人体測定 - 体重、ウエスト、ふくらはぎ、腕の周囲、皮膚のひだの厚さ (上腕二頭筋、三頭筋、肩甲骨、腸骨稜、ふくらはぎを含む)、空気置換プレチスモグラフィ (BODPOD) を使用した体組成。 これらの検査は研究固有のものであり、定期的なフォローアップの一部ではありません。

継続的なグルコース監視 (CGMS) デバイスと加速度計も取り付けられ、7 日間のエネルギー消費を測定します。 参加者には、自宅でこの7日間の食物摂取量（低血糖の治療に必要な過剰カロリーを含む）を記録するための食物日記と一連の体重計が与えられます。 CGMS は、糖尿病患者の経過観察中に頻繁に使用されます。 耐糖能コントロールは、CGMS を取り付けたり、以下の調査を完了したりしません。

参加者は「低血糖の恐怖調査」に記入します。 これは、低血糖を避けるために行動をどのように/または修正するか、およびさまざまな状況で低血糖を心配する頻度を尋ねるアンケートです. 参加者は、特定のスコアリング システム (ゴールド スコアとクラーク スコア) を使用して、低血糖に対する意識障害の程度についても質問されます。

膵島移植コホートおよびポンプ療法コホート内の被験者は、臨床研究画像センターに行くように求められ、肝臓および腹部脂肪を含む腹部の磁気共鳴スキャンが行われます。

パート 2 (第 2 週):

参加者は、安静時エネルギー消費量 (REE) を評価するために、1 週間後に招待されます。 この訪問では、第 1 週のすべての機器が返却されます。 参加者は到着時に体重を量り、カニューレを腕に挿入します。 グルコース、インスリン、およびc-ペプチドの血液サンプルが採取されます（15ml）。 参加者には、ミルクセーキのような味の「フォーティシップ コンセントレート」という形の「ミックスミール」が与えられます。 この混合食事の後のエネルギー消費量は、吸入された酸素の量と吐き出された二酸化炭素の量を測定するオープン フード換気装置である間接熱量計と呼ばれる装置によって 2 時間測定されます。 食後に消費されるエネルギーは食後熱発生（PPT）と呼ばれ、食後に消費されるカロリーを表します。 同時に、血液サンプルを30分ごとに3時間採取して、インスリン、c-ペプチド、およびグルコースレベル(150ml)を測定します。 これは、島の機能を評価するためのゴールド スタンダード テストです。

「二重標識水」研究は、一部の参加者に対して実施されます。 参加者には、2 回目の来院時に「二重標識水」を飲ませ、水を飲む直前に尿サンプルを採取し、1 日目、5 日目、10 日目に自宅でさらに尿サンプルを採取するように指示します。これに続いて、研究看護師はこの期間中定期的に彼らに電話をかけます。 サンプルは、蓋がぴったりと閉まるプラスチック製のタブに入っているジッパー付きのバッグに入れて冷凍庫に保管されます。

パート 3 (第 4 週):

参加者は、パート 2 の 2 週間後に研究固有の訪問に招待されます。 尿サンプルが収集されます。 肝臓のミトコンドリア研究が実施されます。参加者は、食品に含まれる脂肪酸であるオクタン酸 13C ナトリウムを含む溶液を飲みます。 次に、肝臓が脂肪酸をどのように処理するかを測定するために、2 時間 (0、10、15、20、25、30、40、60、90、120 分) にわたって断続的に袋に息を吹き込むように指示されます。そして、彼らがそれを素早くまたはゆっくりと「燃やす」かどうか。

介入後1ヶ月と6ヶ月

血液検査、人体測定、加速度計、計量食事日誌、CGMS のみが実施されます。 膵島移植レシピエントは、膵島機能を評価するために実施される臨床混合食事耐性試験を受ける。 これらの訪問は、定期的な訪問と一致します。