Energibalance efter øtransplantation (EBFIT)

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen: Type 1-diabetes, Hypoglykæmi, IAH og Ø-transplantation

Type 1-diabetes er forårsaget af autoimmun ødelæggelse af beta-celler i bugspytkirtlens øer. Personer med type 1-diabetes er afhængige af daglig insulinerstatning for at overleve, og på trods af store fremskridt i behandlingen (3), er den forventede levetid reduceret betydeligt på grund af metaboliske kriser og øget risiko for større aterosklerotiske vaskulære hændelser (4). Alle komplikationer til kronisk høj glukose kan forebygges ved stram glykæmisk kontrol (5), men dette opvejes dog af en høj risiko for svær hypoglykæmi, der fører til nedsat evne til at opfatte begyndende hypoglykæmi, med invaliderende forvirring og kollaps uden advarsel, kaldet Impaired A Awareness of Hypoglykæmi (AIH). IAH påvirker op til 25 % af mennesker med etableret type 1-diabetes hvert år (10-15 millioner mennesker på verdensplan) (6, 7). Cirka 30.000 mennesker i Skotland har type 1-diabetes, og prævalensen er stigende (8). Dem med tilbagevendende hypoglykæmi med svær IAH oplever ofte udsving i blodsukkeret og kan være berettiget til øtransplantation (5). Øer transplanteres i stort antal via portvenen under radiologisk vejledning ind i leveren med glukokortikoidfri immunsuppression ("Edmonton-protokollen"). To eller flere transplantationer er normalt nødvendige for at genvinde insulinsekretionen for at tillade tilstrækkelig kontrol af glukosekoncentrationer og genoprette opmærksomheden på hypoglykæmi.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Scottish National Islet Program og antropometriske ændringer efter øtransplantation

Vores transplantationsprogram er et af syv i UKITC; andre steder inkluderer Newcastle, Oxford, London (Kings, Royal Free), Manchester og Bristol. Det primære mål i Storbritannien er at reducere hyppigheden og genoprette bevidstheden om hypoglykæmi. Henviste patienter vurderes i dybden af ​​et multidisciplinært team før transplantation, på tidspunktet for transplantation og derefter serielt efter transplantation. I Storbritannien fra april 2008-september 2013 har der været 96 transplantationer i 76 modtagere. Transplantatoverlevelse er >88 %, som defineret af et stimuleret c-peptid på >100 pmol/L (90 minutter efter et Fortisip-måltid), og der har været signifikante fald i hyppigheden af ​​hypoglykæmi: før- vs. post-transplantation, median (interkvartilområde): 21(7-79) vs. 0(0-1) episoder af hypoglykæmi om året med signifikante reduktioner i HbA1c og insulindosis (alle p<0,01)(9). Kropsvægten efter 1 år i UKITC-kohorten er signifikant reduceret; præ-transplantation: gennemsnitlig (±SEM) 66,3(±1,2) vs. 62,3(±1,1) kg (p=0,001). I lighed med mange programmer (10) ses topfunktion 3 måneder efter den første transplantation, ofte med insulinuafhængighed, men en variabel grad af funktionsnedslidning kan ses efter dette hos mange patienter på insulin 1 år efter deres transplantation, skønt ved en meget reduceret dosis i forhold til før transplantation. I Skotland har vi udført 47 transplantationer hos 29 modtagere. Disse patienter med type 1-diabetes og normal nyrefunktion er blevet vurderet tidligere (≥3<30 måneder) efter transplantation (n=14; 6 mænd, 8 kvinder; alder (interval: 30-57 år); alle har fungerende transplantater. Efter ø-transplantation har vi observeret signifikante reduktioner i kropsvægt, før versus efter transplantation: median (interkvartilområde) 70,9(64,9-82,5) vs. 66,0(59,8-79,9)kg, p=0,01; BMI: 26,2(24,4-28,6) vs. 24,5(22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; %fedtmasse: 30,0(21,2-35,2) vs. 24,1(18,4-31,2) %, p=0,004; og taljeomkreds: 85,5(77-89,7) vs. 77,5 (73,5-88,3) cm, p=0,01. Det samlede kalorieindtag vurderet via 7-dages kosthistorier var ikke anderledes før- versus post-transplantation 1700(1581-1842) vs. 1528(1319-1708) kcal, (p=0,09), selvom hyppigheden af ​​hypoglykæmi (10(6-18) vs 1(0-3)) episoder pr. uge og kalorieindtag for hypoglykæmi blev reduceret. Samtidig er HbA1c forbedret p<0,001 (11).

I overensstemmelse med vores observationer er der tidligere rapporteret signifikante reduktioner i kropsvægt på >4 kg (10, 12), taljeomkreds og kropsfedtmasse, sidstnævnte målt ved hjælp af bioelektrisk impedens inden for et år efter øtransplantation, på trods af ingen væsentlige ændringer i kalorieindtag efter transplantation (12). I sidstnævnte undersøgelse havde 30 forsøgspersoner alle vurderinger afsluttet, og 12 forsøgspersoner var ikke på insulin på tidspunktet for deres sidste dataindsamling. Insulinforbruget reduceredes 10 gange, og den glykæmiske kontrol blev forbedret. Regressionsanalyser, der justerede for forvirrende variabler, herunder eksogen insulindosis og brug af glukagon-lignende peptid-1-agonist, bekræftede sammenhængen mellem vægttab og ø-transplantation. Det er bemærkelsesværdigt i denne kohorte af ø-transplantationsmodtagere, at der ikke blev foretaget målinger af energiforbrug, og patienterne inklusive dem med ø-transplantationer efter nyretransplantationer fik en række forskellige immunsuppressive midler, som kan påvirke energibalancen. For nylig offentliggjorde den samme gruppe et retrospektivt studie i ø-transplanterede modtagere og fandt et fald i BMI i deres kohorte på 33 modtagere 3 år efter transplantation versus præ-transplantation (13). Diætetiske vaner og kalorieindtag og aktivitet, begge vurderet ved åbne spørgeskemaer, var ikke signifikant ændret før versus efter transplantation.

Vi antager, at andre komponenter i energiforbruget øges efter øtransplantation sekundært til det formindskede forhold mellem systemiske og portale insulinkoncentrationer. De energiforbrugskomponenter, der kan moduleres på denne måde, omfatter REE og PPT.

Vores foreslåede undersøgelse har til formål at prospektivt vurdere energiindtag og valg af fødevarer ved hjælp af "guldstandarden" af serielle 7-dages vejede fødevaredagbøger (14, 15) og vurdere de mange komponenter i energiforbrug før og efter ø-transplantation versus forsøgspersoner, der påbegynder insulinpumpe terapi, som har relativt høje forhold mellem systemiske og portale insulinkoncentrationer sammen med kontrolpersoner med normal glucosetolerance.

Vedligeholdelse af kropsvægt og forhold til energiindtag og energiforbrug

Kropsvægt afspejler balancen mellem madindtag og energiforbrug. Det samlede energiforbrug kan opdeles i tre hovedkomponenter: REE, PPT og fysisk aktivitet. REE kan defineres som energiforbrug i hvile i fastende tilstand målt i et termoneutralt miljø. PPT eller diæt-induceret termogenese er en stigning i metabolisk hastighed over REE; PPT viser mere variabilitet mellem mennesker end REE (16, 17). Det er den energi, der genereres efter fødeindtagelse og har en obligatorisk komponent, der afspejler den energi, der kræves til at fordøje, absorbere, interkonvertere og lagre brændstoffer, og en fakultativ komponent, hvor det sympatiske nervesystem spiller en stor rolle (17). Stigningen i energiforbrug kan til dels skyldes omkostningerne ved glukoselagring som glykogen, men ofte er de målte omkostninger ved glukoselagring meget højere end dette, og det er denne stigning over denne "obligatoriske komponent", der kaldes "fakultativ termogenese" (18). Denne fakultative komponent kan kompromittere 50 % af den termiske effekt af fødevarer, og der kan være store interindividuelle variationer (19, 20). Med en stillesiddende livsstil udgør REE 75 til 80 %, PPT 10 til 15 % og fysisk aktivitet 10 til 15 % af det samlede daglige energiforbrug.

Modulatorer af energiforbrug

En forsøgspersons magre kropsmasse, skjoldbruskkirtelstatus og proteinomsætning bestemmer REE (21). Vi og andre har vist, at PPT er negativt relateret til insulinfølsomhed i en gruppe med risiko for type 2-diabetes (22). PPT kan være påvirket af beta-adrenerg blokade og andre lægemidler (23, 24). Insulin, en kendt vasodilator, kan også påvirke energiforbruget (25). Intraportalt transplanterede øer kan blive revaskulariserede af bifloder fra både portvenen og leverarterien (26) eller måske af bifloder fra kun leverarterien (27). Det er ikke testet, om PPT stiger som følge af øtransplantation sekundært til øgede insulinkoncentrationer i portal- og splanchnic kredsløbet (28). Der er sket store fremskridt inden for de induktionsmidler og immunsuppressionsterapi, der er anvendt i løbet af de sidste 10 år med forbedret insulinuafhængighedsrater (29). Vores center bruger det monoklonale antistof alemtuzumab ved induktion (30) og vedligeholdelsesimmunsuppression er med calcineurinhæmmeren tacrolimus og mycophenolat. Levertransplantationspatienter på tacrolimus har formindsket REE, hvilket tyder på en hæmning af mitokondriel respiration (31), selvom der ved levertransplantation forekommer leverdenervering med autonom nervedysfunktion, som også kan reducere energiforbruget (32, 33). Det er derfor usandsynligt, at de immunsuppressive terapier øger energiforbruget, selvom der bestemt kan være negative effekter på appetit og energiindtag (34).

Hepatisk fedtsyreoxidation.

Frie fedtsyrer (FFA) oxideres i mitokondrier, som er til stede i hele kroppen med store koncentrationer i lever, muskler og hjerte. De fleste metoder måler hele kroppens fedtsyreoxidationshastigheder og kan ikke skelne mellem disse kilder. Hepatisk fedtoxidation kan ændres efter øtransplantation og kan påvirke leverens insulinfølsomhed. Det vides ikke, om leverfedtoxidationen er øget efter øtransplantation, hvilket kan forklare vægttabet.

Vurdering af mitokondriel fedtsyreoxidation i leveren:

Vurderingen af ​​levermitokondriel funktion er blevet hæmmet af invasive og komplekse teknikker, som generelt har manglet specificitet. For nylig er udåndingstest ved hjælp af stabile kulstofisotoper blevet foreslået som en sikker, ikke-invasiv og ikke-radioaktiv metode til at vurdere mitokondriel oxidativ kapacitet. Natrium13C-octanoat kan anvendes som et substrat, der anvendes til vurdering af levermitokondriel oxidativ funktion, især β-oxidativ vej. Natriumoctanoat er en mellemkædet fedtsyre, som metaboliseres gennem mitokondriel β-oxidation og producerer acetyl Coenzym A (acetyl Co-A). Acetyl Co-A går ind i Krebs-cyklussen for at gennemgå yderligere oxidation, hvilket fører til produktion af CO2, der kan måles under udåndingsprøven (35a).

Formålet med dette forslag er at forstå mekanismerne bag det observerede vægttab og fedtmasse. Ingen undersøgelse har undersøgt energiforbrug prospektivt på denne detaljerede måde i en kohorte af modtagere af præ- og post-ø-transplantation og insulinpumpeterapi.

Detaljeret undersøgelsesplan:

Hypotese: Ø-transplantation er forbundet med øget energiforbrug som følge af reduktionen i forholdet mellem systemiske og portale insulinkoncentrationer.

Formålet er at vurdere:

1. Antropometriske mål: kropsvægt, taljeomkreds, hudfoldtykkelse, kropssammensætning ved hjælp af luftforskydningspletysmografi (Bod Pod).
2. Samlet energiindtag, inklusive det overskydende energiindtag, der kræves til behandling af hypoglykæmi, ved hjælp af 7 dages vejede fødevaredagbøger, The Fear of Hypoglykæmi Survey, Gold og Clarke Score.
3. Aktivitetskomponenten af ​​energiforbrug ved brug af accelerometri.
4. REE og PPT (ved hjælp af måltidstolerancetest) og total metabolisk hastighed (TMR) ved hjælp af dobbeltmærket vand.
5. Hepatisk fedtoxidation ved hjælp af natrium 13C octanoat.
6. Leverfedt, abdominalt subkutant og visceralt fedt ved hjælp af MRS og MR.

Hos ø-transplanterede og insulinpumpepatienter MRS af lever og MRI af leverfedt; abdominalt subkutant og visceralt fedt; glykæmisk labilitet; hyppigheden af ​​hypoglykæmi vurderet ved hjælp af kontinuerlige glukosemonitoreringssystemer (CGMS); bevidsthed om hypoglykæmi vurderet subjektivt med Gold Score og Clarke Scores (35), og blandede måltidstolerancetests vil fortsætte i henhold til UKITC-protokollerne, inklusive prætransplantation. I de glukosetolerante kontroller vil alt ovenstående blive udført undtagen MR-billeddannelsesundersøgelserne, frygt for hypoglykæmiundersøgelsen (36), Gold og Clarke-scorerne og CGMS.

STUDIEDESIGN I øtransplantationsprogrammet vurderes modtagere før transplantation og 1, 3, 6, 12 måneder efter transplantation og derefter 6 månedligt. Undersøgelserne i transplantations- eller insulinpumpeemnerne vil være baseret på disse tidslinjer. Specifikt forventer vi maksimal ø-funktion ved 3 måneder.

Vi sigter mod at rekruttere 3 grupper af deltagere: dem med type I-diabetes, der er på venteliste til ø-transplantation, dem med type I-diabetes, der er på venteliste til insulinpumpebehandling, og kontroller, der ikke har diabetes (glukosetolerant) ).

Undersøgelsen indeholder 3 dele som beskrevet nedenfor. Deltagerne forventes at gennemføre alle 3 dele på hvert tidspunkt. De 3 dele afsluttes over 5 separate tidspunkter med i alt 13 besøg:

Følgende besøg er for patienter med type 1-diabetes:

Præ-intervention og derefter 1,3, 6 og 12 måneder efter intervention.

• Forindsats er der 3 studiebesøg over en 4 ugers periode
• Måned 1 efter intervention er der 2 besøg over 2 uger
• Måneder 3 efter opfindelsen er der 3 besøg over en 4 ugers periode
• Måned 6 efter intervention er der 2 besøg over 2 uger
• 12 måneder efter intervention er der 3 besøg over 4 uger

Patienter med diabetes har normalt 1 rutinemæssigt klinikbesøg på hvert tidspunkt beskrevet som en del af deres normale opfølgning efter intervention. De øvrige besøg vil være overskud til deres sædvanlige opfølgning efter intervention, bortset fra i den første måned efter intervention, hvor de ville blive fulgt op ugentligt.

Glucosetolerante kontroller vil kun få udført ét sæt undersøgelser, som vil involvere 3 besøg over 4 uger.

Præ-intervention, 3 & 12 måneder

Del 1:

Blodprøver (FBC, LFTS, U&E'er, koagulationsskærm, lipidprofil, skjoldbruskkirtelfunktion, HbA1c, glukose, post-transplantation Tacrolimus niveau) dette er ca. 18 ml (3 ½ teskefulde). Dette er en del af den rutinemæssige opfølgning for ø-transplanterede patienter.

Antropometri - kropsvægt, talje-, læg- og armomkreds, hudfoldtykkelse (inklusive bicep, tricep, scapula, hoftekammen og læg), kropssammensætning ved hjælp af luftforskydningsplethysmografi (BODPOD). Disse undersøgelser er studiespecifikke og ikke en del af den rutinemæssige opfølgning.

En kontinuerlig glukosemonitorering (CGMS) enhed og accelerometer vil også blive monteret til at måle energiforbrug over syv dage. Deltageren vil få udleveret en maddagbog og et sæt vægte til at registrere fødeindtagelse i løbet af denne syv dages periode (inklusive de overskydende kalorier, der kræves til behandling af hypoglykæmi) i hjemmet. CGMS anvendes hyppigt under opfølgningen af ​​patienter med diabetes. Glucosetolerante kontroller vil ikke have et CGMS monteret eller gennemføre følgende undersøgelser.

Deltageren vil gennemføre "The Fear of Hypoglycaemia Survey". Dette er et spørgeskema, der spørger, hvordan/om de ændrer deres adfærd for at undgå hypoglykæmi, og hvor ofte de bekymrer sig om deres hypoglykæmi under forskellige omstændigheder. Deltagerne vil også blive spurgt om deres grad af nedsat bevidsthed om hypoglykæmi ved hjælp af specifikke scoringssystemer (Gold og Clarke Score).

Forsøgspersoner inden for ø-transplantations-kohorten og pumpeterapi-kohorten vil blive bedt om at gå til det kliniske forskningsbilleddannelsescenter og vil få foretaget magnetisk resonansscanning af deres underliv, inklusive deres lever og deres abdominale fedt.

Del 2 (uge 2):

Deltageren vil blive inviteret tilbage en uge senere for at vurdere deres hvileenergiforbrug (REE). Ved dette besøg vil alt udstyr fra uge 1 blive returneret. Deltageren vejes ved ankomsten og får indsat en kanyle i en arm. Der vil blive taget blodprøver for glukose, insulin og c-peptid (15 ml). Deltagerne får herefter et "blandet måltid" i form af "Fortisip koncentrat", som smager som en milkshake. Deres energiforbrug efter dette blandede måltid vil blive målt i to timer af en enhed kaldet et indirekte kalorimeter, som er en åben hætte ventilationsanordning, der måler mængden af ​​indåndet ilt og mængden af ​​kuldioxid udåndet. Den energi, der bruges efter et måltid, kaldes post-prandial termogenese (PPT) og repræsenterer de kalorier, der forbrændes efter et måltid. Samtidig vil der blive taget blodprøver hvert 30. minut i tre timer for at måle insulin-, c-peptid- og glucoseniveauer (150 ml). Dette er guldstandardtesten til vurdering af øens funktion.

"Dobbeltmærket vand"-undersøgelser vil blive udført på en del af deltagerne. Deltageren vil få "dobbeltmærket vand" at drikke ved deres andet besøg, en urinprøve vil blive opsamlet lige før drikkevandet, og derefter vil de blive instrueret i at indsamle yderligere urinprøver derhjemme på dag 1, 5, 10 og 14 herefter ringer forskningssygeplejersken til dem regelmæssigt i dette tidsrum. Prøverne vil blive opbevaret i fryseren i en pose med lynlås i en plastikbalje med tætsluttende låg.

Del 3 (uge 4):

Deltageren vil blive inviteret tilbage to uger efter del 2 til et studiespecifikt besøg. Urinprøverne vil blive indsamlet. Lever mitokondrielle undersøgelser vil udføres. Dette involverer, at deltageren drikker en opløsning, der indeholder natrium 13C octanoat, som er en fedtsyre, der findes i fødevarer. De vil derefter blive bedt om at blæse i en pose med mellemrum over en periode på to timer (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 og 120 minutter) for at måle, hvordan deres lever håndterer fedtsyren og om de "brænder" det hurtigt eller langsomt.

1 måned og 6 måneder efter intervention

Kun blodprøve, antropometri, accelerometer, vejet maddagbog og CGMS vil blive udført. Ø-transplanterede modtagere vil få udført en klinisk tolerancetest for blandet måltid for at vurdere øens funktion. Disse besøg vil falde sammen med rutinebesøg.