Energiebilanz nach Inseltransplantation (EBFIT)

Hintergrund und Begründung der Studie: Typ-1-Diabetes, Hypoglykämie, IAH und Inseltransplantation

Typ-1-Diabetes wird durch die autoimmune Zerstörung von Betazellen in den Inseln der Bauchspeicheldrüse verursacht. Menschen mit Typ-1-Diabetes sind zum Überleben auf eine tägliche Insulinsubstitution angewiesen, und trotz großer Fortschritte in der Behandlung (3) ist die Lebenserwartung aufgrund von Stoffwechselkrisen und einem erhöhten Risiko für schwere atherosklerotische vaskuläre Ereignisse erheblich reduziert (4). Alle Komplikationen eines chronisch hohen Glukosespiegels können durch eine strenge glykämische Kontrolle verhindert werden (5), dies wird jedoch durch ein hohes Risiko einer schweren Hypoglykämie ausgeglichen, was zu einer verringerten Fähigkeit führt, den Beginn einer Hypoglykämie wahrzunehmen, mit Beeinträchtigung der Verwirrung und ohne Kollaps Warnung, die als beeinträchtigtes Bewusstsein für Hypoglykämie (AIH) bezeichnet wird. IAH betrifft jedes Jahr bis zu 25 % der Menschen mit etabliertem Typ-1-Diabetes (10–15 Millionen Menschen weltweit) (6, 7). Ungefähr 30.000 Menschen in Schottland leiden an Typ-1-Diabetes, und die Prävalenz nimmt zu (8). Diejenigen mit rezidivierender Hypoglykämie mit schwerer IAH leiden häufig unter Schwankungen des Blutzuckers und können für eine Inseltransplantation in Frage kommen (5). Inselchen werden in großer Zahl über die Pfortader unter radiologischer Kontrolle in die Leber mit Glucocorticoid-freier Immunsuppression ("Edmonton-Protokoll") transplantiert. Normalerweise sind zwei oder mehr Transplantationen erforderlich, um die Insulinsekretion wiederzuerlangen, um eine angemessene Kontrolle der Glukosekonzentrationen zu ermöglichen und das Bewusstsein für Hypoglykämie wiederherzustellen.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Scottish National Islet Program und anthropometrische Veränderungen nach Inseltransplantation

Unser Transplantationsprogramm ist eines von sieben im UKITC; Weitere Standorte sind Newcastle, Oxford, London (Kings, Royal Free), Manchester und Bristol. Das Hauptziel im Vereinigten Königreich besteht darin, die Häufigkeit von Hypoglykämien zu verringern und das Bewusstsein dafür wiederherzustellen. Überwiesene Patienten werden von einem multidisziplinären Team vor der Transplantation, zum Zeitpunkt der Transplantation und dann fortlaufend nach der Transplantation eingehend untersucht. Im Vereinigten Königreich gab es von April 2008 bis September 2013 96 Transplantationen bei 76 Empfängern. Das Transplantatüberleben beträgt > 88 %, definiert durch ein stimuliertes C-Peptid von > 100 pmol/l (90 min nach einer Fortisip-Mahlzeit), und es gab einen signifikanten Rückgang der Häufigkeit von Hypoglykämien: vor vs. nach der Transplantation, im Median (Interquartilbereich): 21 (7-79) vs. 0 (0-1) Hypoglykämie-Episoden pro Jahr mit signifikanter Reduktion des HbA1c und der Insulindosis (alle p<0,01)(9). Das Körpergewicht nach 1 Jahr in der UKITC-Kohorte ist signifikant verringert; Prätransplantation: Mittelwert (± SEM) 66,3 (± 1,2) vs. 62,3 (± 1,1) kg (p = 0,001). Wie bei vielen Programmen (10) wird die Spitzenfunktion 3 Monate nach der ersten Transplantation beobachtet, oft mit Insulinunabhängigkeit, aber ein unterschiedlicher Grad der Beeinträchtigung der Funktion kann danach bei vielen Patienten unter Insulin 1 Jahr nach ihrer Transplantation beobachtet werden, obwohl bei a viel reduzierte Dosis im Vergleich zu vor der Transplantation. In Schottland haben wir 47 Transplantationen bei 29 Empfängern durchgeführt. Diese Patienten mit Typ-1-Diabetes und normaler Nierenfunktion wurden zuvor (≥ 3 < 30 Monate) nach der Transplantation untersucht (n = 14; 6 Männer, 8 Frauen; Alter (Bereich: 30–57 Jahre); alle haben funktionierende Transplantate. Nach der Inseltransplantation haben wir eine signifikante Reduzierung des Körpergewichts vor und nach der Transplantation beobachtet: Median (Interquartilbereich) 70,9 (64,9–82,5) vs. 66,0 (59,8–79,9) kg, p = 0,01; BMI: 26,2 (24,4-28,6) gegenüber 24,5 (22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; % Fettmasse: 30,0 (21,2-35,2) vs. 24,1 (18,4-31,2) %, p = 0,004; und Taillenumfang: 85,5 (77-89,7) gegenüber 77,5 (73,5-88,3) cm, p = 0,01. Die Gesamtkalorienaufnahme, die anhand von 7-tägigen Ernährungsgeschichten bewertet wurde, war vor und nach der Transplantation nicht unterschiedlich 1700 (1581-1842) vs. 1528 (1319-1708) kcal, (p = 0,09), obwohl die Häufigkeit von Hypoglykämien (10(6-18) vs. 1(0-3)) Episoden pro Woche und die Kalorienaufnahme bei Hypoglykämie reduziert waren. Gleichzeitig hat sich HbA1c verbessert p<0,001 (11).

In Übereinstimmung mit unseren Beobachtungen wurde bereits innerhalb eines Jahres nach der Inseltransplantation über eine signifikante Verringerung des Körpergewichts von > 4 kg (10, 12), des Taillenumfangs und der Körperfettmasse, letztere gemessen anhand der bioelektrischen Impedanz, berichtet, obwohl keine signifikanten Veränderungen in Kalorienaufnahme nach der Transplantation (12). In der letztgenannten Studie hatten 30 Probanden alle Untersuchungen abgeschlossen und 12 Probanden nahmen zum Zeitpunkt ihrer letzten Datenerhebung kein Insulin ein. Der Insulinverbrauch wurde um das 10-fache reduziert und die glykämische Kontrolle verbessert. Regressionsanalysen, die um verwirrende Variablen, einschließlich der exogenen Insulindosis und der Verwendung von Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten, angepasst wurden, bestätigten den Zusammenhang zwischen Gewichtsverlust und Inseltransplantation. Bemerkenswerterweise wurden in dieser Kohorte von Empfängern von Inseltransplantationen keine Messungen des Energieverbrauchs durchgeführt, und die Patienten, einschließlich derjenigen mit Inseltransplantationen nach Nierentransplantationen, erhielten eine Vielzahl von Immunsuppressiva, die das Energiegleichgewicht beeinflussen können. Vor kurzem veröffentlichte die gleiche Gruppe eine retrospektive Studie bei Empfängern von Inseltransplantationen und fand eine Abnahme des BMI in ihrer Kohorte von 33 Empfängern 3 Jahre nach der Transplantation im Vergleich zu vor der Transplantation (13). Ernährungsgewohnheiten sowie Kalorienaufnahme und Aktivität, die beide durch offene Fragebögen bewertet wurden, waren vor und nach der Transplantation nicht signifikant verändert.

Wir nehmen an, dass andere Komponenten des Energieverbrauchs nach einer Inseltransplantation sekundär zu dem verringerten Verhältnis von systemischen zu portalen Insulinkonzentrationen erhöht sind. Die Energieverbrauchskomponenten, die auf diese Weise moduliert werden können, umfassen REE und PPT.

Unsere vorgeschlagene Studie zielt darauf ab, die Energieaufnahme und die Auswahl von Nahrungsmitteln prospektiv unter Verwendung des „Goldstandards“ von seriellen 7-tägigen gewogenen Ernährungstagebüchern (14, 15) zu bewerten und die vielfältigen Komponenten des Energieverbrauchs vor und nach der Inseltransplantation im Vergleich zu Patienten, die mit einer Insulinpumpe beginnen, zu bewerten Therapie, die ein relativ hohes Verhältnis von systemischen zu portalen Insulinkonzentrationen aufweisen, zusammen mit Kontrollpersonen mit normaler Glukosetoleranz.

Aufrechterhaltung des Körpergewichts und Beziehung zu Energieaufnahme und Energieverbrauch

Das Körpergewicht spiegelt das Gleichgewicht zwischen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch wider. Der Gesamtenergieverbrauch kann in drei Hauptkomponenten unterteilt werden: REE, PPT und körperliche Aktivität. REE kann als Energieverbrauch im Ruhezustand im nüchternen Zustand, gemessen in einer thermoneutralen Umgebung, definiert werden. PPT oder diätinduzierte Thermogenese ist eine Erhöhung der Stoffwechselrate über REE; PPT zeigt mehr Variabilität zwischen Menschen als REE (16, 17). Es ist die nach der Nahrungsaufnahme erzeugte Energie und hat eine obligatorische Komponente, die die Energie widerspiegelt, die zum Verdauen, Absorbieren, Umwandeln und Speichern von Brennstoffen erforderlich ist, und eine fakultative Komponente, bei der das sympathische Nervensystem eine wichtige Rolle spielt (17). Der Anstieg des Energieverbrauchs kann teilweise durch die Kosten der Glukosespeicherung als Glykogen erklärt werden, aber oft sind die gemessenen Kosten der Glukosespeicherung viel höher und es ist dieser Anstieg über diese "obligatorische Komponente", der als "fakultative Thermogenese" bezeichnet wird. (18). Diese fakultative Komponente kann 50 % der thermischen Wirkung von Lebensmitteln beeinträchtigen, und es können große interindividuelle Schwankungen vorhanden sein (19, 20). Bei einer sitzenden Lebensweise macht REE 75 bis 80 %, PPT 10 bis 15 % und körperliche Aktivität 10 bis 15 % des gesamten täglichen Energieverbrauchs aus.

Modulatoren des Energieverbrauchs

Die fettfreie Körpermasse, der Schilddrüsenstatus und der Proteinumsatz eines Probanden bestimmen den REE (21). Wir und andere haben gezeigt, dass PPT in einer Risikogruppe für Typ-2-Diabetes in negativem Zusammenhang mit der Insulinsensitivität steht (22). PPT kann durch beta-adrenerge Blockade und andere Medikamente beeinflusst werden (23, 24). Insulin, ein bekannter Vasodilatator, kann auch den Energieverbrauch beeinflussen (25). Intraportal transplantierte Inseln können durch Nebenflüsse sowohl der Pfortader als auch der Leberarterie (26) oder vielleicht durch Nebenflüsse nur der Leberarterie (27) revaskularisiert werden. Es ist ungetestet, ob die PPT als Folge einer Inseltransplantation sekundär zu erhöhten Insulinkonzentrationen in den Pfortader- und Splanchnikus-Zirkulationen ansteigt (28). In den letzten 10 Jahren wurden große Fortschritte bei den Induktionsmitteln und der Immunsuppressionstherapie mit verbesserten Insulinunabhängigkeitsraten erzielt (29). Unser Zentrum verwendet den monoklonalen Antikörper Alemtuzumab bei der Induktion (30) und die Erhaltungs-Immunsuppression erfolgt mit dem Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus und Mycophenolat. Lebertransplantationspatienten unter Tacrolimus haben verringerte REE, was auf eine Hemmung der mitochondrialen Atmung hindeutet (31), obwohl bei einer Lebertransplantation eine hepatische Denervation mit autonomer Nervendysfunktion auftritt, die auch den Energieverbrauch verringern kann (32, 33). Es ist daher unwahrscheinlich, dass die immunsuppressiven Therapien den Energieverbrauch erhöhen, obwohl es sicherlich negative Auswirkungen auf den Appetit und die Energieaufnahme geben kann (34).

Leberfettsäureoxidation.

Freie Fettsäuren (FFA) werden in Mitochondrien oxidiert, die im ganzen Körper mit großen Konzentrationen in Leber, Muskel und Herz vorhanden sind. Die meisten Methoden messen die Oxidationsraten von Ganzkörperfettsäuren und können nicht zwischen diesen Quellen unterscheiden. Die hepatische Fettoxidation kann nach einer Inselzelltransplantation verändert sein und die hepatische Insulinsensitivität beeinflussen. Es ist nicht bekannt, ob die hepatische Fettoxidation nach einer Inselzelltransplantation erhöht ist, was den Gewichtsverlust erklären könnte.

Beurteilung der mitochondrialen Fettsäureoxidation in der Leber:

Die Beurteilung der hepatischen Mitochondrienfunktion wurde durch invasive und komplexe Techniken behindert, denen es im Allgemeinen an Spezifität mangelte. Kürzlich wurden Atemtests mit stabilen Kohlenstoffisotopen als sichere, nicht-invasive und nicht radioaktive Methode zur Beurteilung der mitochondrialen Oxidationskapazität vorgeschlagen. Natrium-13C-Octanoat kann als Substrat zur Beurteilung der hepatischen mitochondrialen oxidativen Funktion, insbesondere des β-oxidativen Wegs, eingesetzt werden. Natriumoctanoat ist eine mittelkettige Fettsäure, die durch mitochondriale β-Oxidation metabolisiert wird und Acetyl-Coenzym A (Acetyl-Co-A) produziert. Acetyl-Co-A tritt in den Krebszyklus ein, um einer weiteren Oxidation zu unterliegen, was zur Produktion von CO2 führt, das während des Atemtests gemessen werden kann (35a).

Der Zweck dieses Vorschlags besteht darin, die Mechanismen des beobachteten Gewichtsverlusts und der beobachteten Fettmasse zu verstehen. Keine Studie hat den Energieverbrauch in einer Kohorte von Empfängern vor und nach einer Inseltransplantation und einer Insulinpumpentherapie prospektiv auf diese detaillierte Weise untersucht.

Detaillierter Untersuchungsplan:

Hypothese: Die Inseltransplantation ist als Folge der Reduktion des Verhältnisses von systemischen zu portalen Insulinkonzentrationen mit einem erhöhten Energieverbrauch verbunden.

Die Ziele sind zu bewerten:

1. Anthropometrische Messungen: Körpergewicht, Taillenumfang, Hautfaltendicke, Körperzusammensetzung mittels Luftverdrängungsplethysmographie (Bod Pod).
2. Gesamtenergieaufnahme, einschließlich der überschüssigen Energieaufnahme, die für die Behandlung von Hypoglykämie erforderlich ist, unter Verwendung von 7-tägigen gewogenen Ernährungstagebüchern, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold- und Clarke-Score.
3. Die Aktivitätskomponente des Energieverbrauchs unter Verwendung von Beschleunigungsmessung.
4. REE und PPT (unter Verwendung von Mahlzeitenverträglichkeitstests) und Gesamtumsatz (TMR) unter Verwendung von doppelt markiertem Wasser.
5. Leberfettoxidation mit Natrium-13C-Octanoat.
6. Leberfett, abdominales subkutanes und viszerales Fett mit MRS und MRT.

Bei Inseltransplantationsempfängern und Insulinpumpenpatienten MRS der Leber und MRT des Leberfetts; abdominales subkutanes und viszerales Fett; glykämische Labilität; Häufigkeit von Hypoglykämien, bewertet mit kontinuierlichen Glukoseüberwachungssystemen (CGMS); Das Bewusstsein für Hypoglykämie wird subjektiv mit dem Gold Score und dem Clarke Score (35) bewertet, und die Toleranztests für gemischte Mahlzeiten werden gemäß den UKITC-Protokollen fortgesetzt, einschließlich vor der Transplantation. Bei den glukosetoleranten Kontrollen werden alle oben genannten durchgeführt, mit Ausnahme der MR-Bildgebungsstudien, der Umfrage zur Angst vor Hypoglykämie (36), der Gold- und Clarke-Scores und CGMS.

STUDIENDESIGN Im Rahmen des Inseltransplantationsprogramms werden die Empfänger vor der Transplantation und 1, 3, 6, 12 Monate nach der Transplantation und dann 6 Monate nach der Transplantation beurteilt. Die Untersuchungen in den Transplantations- oder Insulinpumpensubjekten basieren auf diesen Zeitlinien. Insbesondere erwarten wir die höchste Inselfunktion nach 3 Monaten.

Wir zielen darauf ab, 3 Gruppen von Teilnehmern zu rekrutieren: diejenigen mit Typ-I-Diabetes, die auf der Warteliste für eine Inselzelltransplantation stehen, diejenigen mit Typ-I-Diabetes, die auf der Warteliste für eine Insulinpumpentherapie stehen, und Kontrollen, die keinen Diabetes haben (glukosetolerante ).

Die Studie besteht aus 3 Teilen, wie unten beschrieben. Von den Teilnehmern wird erwartet, dass sie alle 3 Teile zu jedem Zeitpunkt absolvieren. Die 3 Teile werden über 5 verschiedene Zeitpunkte mit insgesamt 13 Besuchen abgeschlossen:

Die folgenden Besuche sind für Patienten mit Typ-1-Diabetes vorgesehen:

Vor dem Eingriff und dann 1, 3, 6 und 12 Monate nach dem Eingriff.

• Vor der Intervention gibt es 3 Studienbesuche über einen Zeitraum von 4 Wochen
• Monat 1 nach der Intervention gibt es 2 Besuche über 2 Wochen
• Monate 3 nach der Erfindung gibt es 3 Besuche über einen Zeitraum von 4 Wochen
• Monat 6 nach der Intervention gibt es 2 Besuche über 2 Wochen
• 12 Monate nach dem Eingriff gibt es 3 Besuche über 4 Wochen

Patienten mit Diabetes haben normalerweise 1 routinemäßigen Klinikbesuch zu jedem beschriebenen Zeitpunkt als Teil ihrer normalen Nachsorge nach der Intervention. Die anderen Besuche fallen zusätzlich zu ihrer üblichen Nachsorge nach dem Eingriff an, mit Ausnahme des ersten Monats nach dem Eingriff, in dem sie wöchentlich nachuntersucht würden.

Bei glukosetoleranten Kontrollen wird nur eine Untersuchungsreihe durchgeführt, die 3 Besuche über 4 Wochen umfasst.

Präintervention, 3 & 12 Monate

Teil 1:

Bluttests (FBC, LFTS, U&Es, Gerinnungsscreening, Lipidprofil, Schilddrüsenfunktion, HbA1c, Glukose, Tacrolimus-Spiegel nach der Transplantation) dies sind ca. 18 ml (3 ½ Teelöffel). Dies ist Teil der routinemäßigen Nachsorge bei Inseltransplantationspatienten.

Anthropometrie – Körpergewicht, Taillen-, Waden- und Armumfang, Hautfaltendicke (einschließlich Bizeps, Trizeps, Schulterblatt, Beckenkamm und Wade), Körperzusammensetzung mittels Luftverdrängungsplethysmographie (BODPOD). Diese Untersuchungen sind studienspezifisch und nicht Teil der routinemäßigen Nachsorge.

Ein Gerät zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGMS) und ein Beschleunigungsmesser werden ebenfalls eingebaut, um den Energieverbrauch über sieben Tage zu messen. Der Teilnehmer erhält ein Ernährungstagebuch und eine Waage, um die Nahrungsaufnahme über diesen Zeitraum von sieben Tagen (einschließlich der für die Behandlung von Hypoglykämie erforderlichen überschüssigen Kalorien) zu Hause aufzuzeichnen. CGMS wird häufig bei der Nachsorge von Patienten mit Diabetes eingesetzt. Glukosetolerante Kontrollen haben kein CGMS und füllen die folgenden Umfragen nicht aus.

Der Teilnehmer füllt die „Umfrage zur Angst vor Hypoglykämie“ aus. Dies ist ein Fragebogen, in dem gefragt wird, wie/ob sie ihr Verhalten ändern, um eine Hypoglykämie zu vermeiden, und wie häufig sie sich unter verschiedenen Umständen Sorgen um ihre Hypoglykämie machen. Die Teilnehmer werden auch nach ihrem Grad der Beeinträchtigung des Hypoglykämie-Bewusstseins unter Verwendung spezifischer Bewertungssysteme (Gold- und Clarke-Score) gefragt.

Probanden innerhalb der Inseltransplantations-Kohorte und der Pumpentherapie-Kohorte werden gebeten, in das klinische Forschungsbildgebungszentrum zu gehen und eine Magnetresonanz-Untersuchung ihres Abdomens, einschließlich ihrer Leber und ihres Bauchfetts, durchführen zu lassen.

Teil 2 (Woche 2):

Der Teilnehmer wird eine Woche später erneut eingeladen, um seinen Ruheenergieverbrauch (REE) zu bewerten. Bei diesem Besuch wird die gesamte Ausrüstung aus Woche 1 zurückgegeben. Der Teilnehmer wird bei der Ankunft gewogen und bekommt eine Kanüle in den Arm eingeführt. Blutproben für Glukose, Insulin und C-Peptid werden entnommen (15 ml). Die Teilnehmer erhalten dann eine „Mischmahlzeit“ in Form von „Fortisip-Konzentrat“, das wie ein Milchshake schmeckt. Ihr Energieverbrauch nach dieser gemischten Mahlzeit wird zwei Stunden lang mit einem Gerät namens indirektes Kalorimeter gemessen, bei dem es sich um ein Belüftungsgerät mit offener Haube handelt, das die Menge an eingeatmetem Sauerstoff und die Menge an ausgeatmetem Kohlendioxid misst. Die nach einer Mahlzeit verbrauchte Energie wird als postprandiale Thermogenese (PPT) bezeichnet und repräsentiert die nach einer Mahlzeit verbrannten Kalorien. Gleichzeitig werden drei Stunden lang alle 30 Minuten Blutproben entnommen, um die Insulin-, C-Peptid- und Glukosespiegel zu messen (150 ml). Dies ist der Goldstandardtest zur Beurteilung der Inselfunktion.

An einem Teil der Teilnehmer werden „Doppelt gekennzeichnetes Wasser“-Studien durchgeführt. Der Teilnehmer erhält bei seinem zweiten Besuch "doppelt gekennzeichnetes Wasser" zu trinken, eine Urinprobe wird unmittelbar vor dem Trinken des Wassers gesammelt und dann wird er angewiesen, an den Tagen 1, 5, 10 und 10 weitere Urinproben zu Hause zu sammeln 14 Danach werden sie während dieser Zeit regelmäßig von der Research Nurse angerufen. Die Proben werden im Gefrierschrank in einem Beutel mit Reißverschluss aufbewahrt, der sich in einer Plastikwanne mit dicht schließendem Deckel befindet.

Teil 3 (Woche 4):

Der Teilnehmer wird zwei Wochen nach Teil 2 zu einem studienspezifischen Besuch eingeladen. Die Urinproben werden gesammelt. Es werden hepatische mitochondriale Studien durchgeführt, bei denen der Teilnehmer eine Lösung trinkt, die Natrium-13C-Octanoat enthält, eine Fettsäure, die in Lebensmitteln vorkommt. Sie werden dann gebeten, über einen Zeitraum von zwei Stunden (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 und 120 Minuten) intermittierend in einen Beutel zu blasen, um zu messen, wie ihre Leber mit der Fettsäure umgeht und ob sie es schnell oder langsam "verbrennen".

1 Monat und 6 Monate nach dem Eingriff

Es werden nur Bluttest, Anthropometrie, Beschleunigungsmesser, gewogenes Ernährungstagebuch und CGMS durchgeführt. Bei Empfängern von Inseltransplantaten wird ein klinischer Mischmahlzeiten-Toleranztest durchgeführt, um die Inselfunktion zu beurteilen. Diese Besuche fallen mit Routinebesuchen zusammen.