Bilan énergétique après la transplantation d'îlots (EBFIT)

Contexte et justification de l'étude : diabète de type 1, hypoglycémie, IAH et transplantation d'îlots

Le diabète de type 1 est causé par la destruction auto-immune des cellules bêta dans les îlots du pancréas. Les personnes atteintes de diabète de type 1 dépendent du remplacement quotidien de l'insuline pour leur survie et malgré les avancées majeures dans le traitement (3), l'espérance de vie est considérablement réduite en raison des crises métaboliques et du risque accru d'événements vasculaires athérosclérotiques majeurs (4). Toutes les complications de l'hyperglycémie chronique peuvent être prévenues par un contrôle strict de la glycémie (5), mais ceci est cependant contrebalancé par un risque élevé d'hypoglycémie sévère conduisant à une capacité réduite à percevoir le début de l'hypoglycémie, avec une confusion invalidante et un collapsus sans avertissement, appelé Altération A de la conscience de l'hypoglycémie (AIH). L'IAH touche chaque année jusqu'à 25 % des personnes atteintes de diabète de type 1 établi (10 à 15 millions de personnes dans le monde) (6, 7). Environ 30 000 personnes en Écosse souffrent de diabète de type 1 et la prévalence augmente (8). Les personnes souffrant d'hypoglycémie récurrente avec une IAH sévère présentent souvent des fluctuations de la glycémie et peuvent être éligibles à une greffe d'îlots (5). Les îlots sont transplantés en grand nombre via la veine porte sous guidage radiologique dans le foie avec une immunosuppression sans glucocorticoïdes ("protocole d'Edmonton"). Deux greffes ou plus sont généralement nécessaires pour retrouver la sécrétion d'insuline afin de permettre un contrôle adéquat des concentrations de glucose et de rétablir la conscience de l'hypoglycémie.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Scottish National Islet Program et changements anthropométriques après la transplantation d'îlots

Notre programme de transplantation est l'un des sept programmes de l'UKITC ; d'autres sites incluent Newcastle, Oxford, Londres (Kings, Royal Free), Manchester et Bristol. L'objectif principal au Royaume-Uni est de réduire la fréquence et de rétablir la prise de conscience de l'hypoglycémie. Les patients référés sont évalués en profondeur par une équipe multidisciplinaire avant la greffe, au moment de la greffe puis en série après la greffe. Au Royaume-Uni, d'avril 2008 à septembre 2013, il y a eu 96 greffes chez 76 receveurs. La survie du greffon est > 88 %, définie par un peptide C stimulé de > 100 pmol/L (90 min après un repas Fortisip), et il y a eu des diminutions significatives de la fréquence des hypoglycémies : avant vs. post-transplantation, médiane (intervalle interquartile) : 21(7-79) vs 0(0-1) épisodes d'hypoglycémie par an avec réductions significatives de l'HbA1c et de la dose d'insuline (tous p<0,01)(9). Le poids corporel à 1 an dans la cohorte UKITC est significativement diminué ; pré-transplantation : moyenne (±SEM) 66,3(±1,2) vs 62,3(±1,1) kg (p=0,001). En commun avec de nombreux programmes (10), la fonction maximale est observée 3 mois après la première greffe, souvent avec une indépendance à l'insuline, mais un degré variable d'attrition de la fonction peut être observé après cela chez de nombreux patients sous insuline 1 an après leur greffe, bien qu'à un dose très réduite par rapport à la pré-transplantation. En Ecosse, nous avons effectué 47 greffes chez 29 receveurs. Les patients atteints de diabète de type 1 et d'une fonction rénale normale ont été évalués préalablement (≥ 3 < 30 mois) après la greffe (n = 14 ; 6 hommes, 8 femmes ; âge (intervalle : 30-57 ans) ; tous ont des greffons fonctionnels. Suite à la transplantation d'îlots, nous avons observé des réductions significatives du poids corporel, avant et après la transplantation : médiane (intervalle interquartile) 70,9 (64,9-82,5) contre 66,0 (59,8-79,9) kg, p=0,01 ; IMC : 26,2 (24,4-28,6) contre 24,5 (22,2-26,1) kg/m2, p=0,01 ; %masse grasse : 30,0(21,2-35,2) contre 24,1(18,4-31,2) %, p=0,004 ; et tour de taille : 85,5 (77-89,7) contre 77,5 (73,5-88,3) cm, p=0,01. L'apport calorique total évalué via les antécédents alimentaires de 7 jours n'était pas différent avant et après la greffe 1700 (1581-1842) contre 1528 (1319-1708) kcal, (p = 0,09), bien que la fréquence des épisodes d'hypoglycémie (10(6-18) contre 1(0-3)) par semaine et l'apport calorique pour l'hypoglycémie aient été réduits. Parallèlement, l'HbA1c s'est améliorée p<0,001 (11).

Conformément à nos observations, des réductions significatives du poids corporel de> 4 kg (10, 12), du tour de taille et de la masse grasse corporelle, cette dernière mesurée à l'aide d'une impédance bioélectrique, dans l'année suivant la transplantation d'îlots, ont déjà été signalées, malgré aucun changement significatif dans apport calorique post-transplantation (12). Dans cette dernière étude, 30 sujets avaient toutes les évaluations terminées et 12 sujets n'étaient pas sous insuline au moment de leur dernière collecte de données. L'utilisation d'insuline a été réduite de 10 fois et le contrôle glycémique s'est amélioré. Les analyses de régression ajustées pour les variables confusionnelles, y compris la dose d'insuline exogène et l'utilisation d'agonistes du peptide-1 de type glucagon, ont confirmé l'association de la perte de poids avec la transplantation d'îlots. Il convient de noter que dans cette cohorte de receveurs de greffes d'îlots, aucune mesure de la dépense énergétique n'a été effectuée et les patients, y compris ceux ayant subi une greffe d'îlots après une greffe de rein, prenaient divers agents immunosuppresseurs susceptibles d'affecter le bilan énergétique. Plus récemment, le même groupe a publié une étude rétrospective chez les receveurs d'îlots et a constaté une diminution de l'IMC dans leur cohorte de 33 receveurs à 3 ans après la greffe par rapport à la pré-greffe (13). Les habitudes diététiques, l'apport calorique et l'activité, tous deux évalués par des questionnaires ouverts, n'ont pas été significativement modifiés avant et après la greffe.

Nous émettons l'hypothèse que d'autres composants de la dépense énergétique sont augmentés après la transplantation d'îlots secondaires à la diminution du rapport entre les concentrations d'insuline systémique et portale. Les composantes de la dépense énergétique qui peuvent être modulées de cette manière incluent REE et PPT.

Notre étude proposée vise à évaluer de manière prospective l'apport énergétique et les choix alimentaires en utilisant le "gold standard" des journaux alimentaires pesés en série sur 7 jours (14, 15) et à évaluer les multiples composantes de la dépense énergétique avant et après la transplantation d'îlots par rapport aux sujets commençant la pompe à insuline. thérapie qui ont des rapports relativement élevés de concentrations d'insuline systémique à portale avec des sujets témoins avec une tolérance au glucose normale.

Maintien du poids corporel et relation avec l'apport énergétique et la dépense énergétique

Le poids corporel reflète l'équilibre entre l'apport alimentaire et la dépense énergétique. La dépense énergétique totale peut être séparée en trois composantes principales : REE, PPT et activité physique. REE peut être défini comme la dépense énergétique au repos à jeun mesurée dans un environnement thermoneutre. La PPT ou la thermogenèse induite par l'alimentation est une augmentation du taux métabolique au-dessus des terres rares ; PPT démontre plus de variabilité entre les personnes que REE (16, 17). C'est l'énergie générée suite à l'ingestion d'aliments et a une composante obligatoire reflétant l'énergie nécessaire pour digérer, absorber, interconvertir et stocker les carburants et une composante facultative dans laquelle le système nerveux sympathique a un rôle majeur (17). L'augmentation de la dépense énergétique peut être expliquée en partie par le coût du stockage du glucose sous forme de glycogène, mais souvent le coût mesuré du stockage du glucose est beaucoup plus élevé que cela et c'est cet incrément au-dessus de cette "composante obligatoire" qui est appelé "thermogenèse facultative" (18). Cette composante facultative peut compromettre 50 % de l'effet thermique des aliments et de grandes variations interindividuelles peuvent être présentes (19, 20). Avec un mode de vie sédentaire, REE constitue 75 à 80%, PPT 10 à 15% et l'activité physique 10 à 15% de la dépense énergétique quotidienne totale.

Modulateurs de la dépense énergétique

La masse corporelle maigre, l'état de la thyroïde et le renouvellement des protéines d'un sujet déterminent le REE (21). Nous et d'autres avons montré que la PPT est négativement liée à la sensibilité à l'insuline dans un groupe à risque de diabète de type 2 (22). Le PPT peut être affecté par le blocage bêta-adrénergique et d'autres médicaments (23, 24). L'insuline, un vasodilatateur connu, peut également affecter la dépense énergétique (25). Les îlots transplantés de manière intraportale peuvent être revascularisés par des affluents de la veine porte et de l'artère hépatique (26) ou peut-être par des affluents de l'artère hépatique uniquement (27). Il n'a pas été testé si la PPT augmente à la suite d'une transplantation d'îlots secondaire à une augmentation des concentrations d'insuline dans les circulations portale et splanchnique (28). Il y a eu beaucoup de progrès dans les agents d'induction et la thérapie immunosuppressive utilisés au cours des 10 dernières années avec une amélioration des taux d'indépendance à l'insuline (29). Notre centre utilise l'anticorps monoclonal alemtuzumab à l'induction (30) et l'immunosuppression d'entretien se fait avec le tacrolimus inhibiteur de la calcineurine et le mycophénolate. Les patients transplantés hépatiques sous tacrolimus ont une REE réduite, ce qui suggère une inhibition de la respiration mitochondriale (31) bien que dans la transplantation hépatique, une dénervation hépatique se produise avec un dysfonctionnement du nerf autonome qui peut également diminuer la dépense énergétique (32, 33). Il est donc peu probable que les thérapies immunosuppressives augmentent la dépense énergétique bien qu'il puisse certainement y avoir des effets négatifs sur l'appétit et l'apport énergétique (34).

Oxydation hépatique des acides gras.

Les acides gras libres (FFA) sont oxydés dans les mitochondries qui sont présentes dans tout le corps avec de grandes concentrations dans le foie, les muscles et le cœur. La plupart des méthodologies mesurent les taux d'oxydation des acides gras du corps entier et ne peuvent pas faire la distinction entre ces sources. L'oxydation des graisses hépatiques peut être altérée après la transplantation d'îlots et peut influencer la sensibilité hépatique à l'insuline. On ne sait pas si l'oxydation des graisses hépatiques est augmentée après la transplantation d'îlots, ce qui peut expliquer la perte de poids.

Évaluation de l'oxydation mitochondriale des acides gras dans le foie :

L'évaluation de la fonction mitochondriale hépatique a été entravée par des techniques invasives et complexes, qui ont en général manqué de spécificité. Récemment, des tests respiratoires utilisant des isotopes stables du carbone ont été proposés comme méthode sûre, non invasive et non radioactive pour évaluer la capacité oxydative des mitochondries. L'octanoate de sodium 13C peut être utilisé comme substrat utilisé pour évaluer la fonction oxydative mitochondriale hépatique, en particulier la voie β-oxydative. L'octanoate de sodium est un acide gras à chaîne moyenne, qui est métabolisé par β-oxydation mitochondriale, produisant de l'acétyl coenzyme A (acétyl Co-A). L'acétyl Co-A entre dans le cycle de Krebs pour subir une oxydation supplémentaire conduisant à la production de CO2 qui peut être mesurée lors du test respiratoire (35a).

Le but de cette proposition est de comprendre les mécanismes de la perte de poids et de masse grasse observés. Aucune étude n'a examiné la dépense énergétique de manière prospective de cette manière détaillée dans une cohorte de receveurs d'une greffe d'îlots et d'un traitement par pompe à insuline avant et après.

Plan d'investigation détaillé :

Hypothèse : La transplantation d'îlots est associée à une augmentation de la dépense énergétique en raison de la réduction du rapport entre les concentrations d'insuline systémique et portale.

Les objectifs sont d'évaluer :

1. Mesures anthropométriques : poids corporel, tour de taille, épaisseur du pli cutané, composition corporelle par pléthysmographie par déplacement d'air (Bod Pod).
2. Apport énergétique total, y compris l'apport énergétique excédentaire nécessaire au traitement de l'hypoglycémie, à l'aide de journaux alimentaires pesés sur 7 jours, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold and Clarke Score.
3. La composante activité de la dépense énergétique à l'aide de l'accélérométrie.
4. REE et PPT (en utilisant des tests de tolérance aux repas) et taux métabolique total (TMR) en utilisant de l'eau doublement marquée.
5. Oxydation des graisses hépatiques à l'aide d'octanoate de sodium 13C.
6. Graisse hépatique, graisse abdominale sous-cutanée et viscérale par MRS et IRM.

Chez les receveurs d'îlots greffés et les patients sous pompe à insuline IRM du foie et IRM de la graisse hépatique ; graisse abdominale sous-cutanée et viscérale; labilité glycémique; fréquence des hypoglycémies évaluée à l'aide de systèmes de surveillance continue de la glycémie (CGMS) ; la sensibilisation à l'hypoglycémie évaluée subjectivement avec le Gold Score et le Clarke Scores (35), et les tests de tolérance aux repas mixtes se poursuivront conformément aux protocoles UKITC, y compris avant la transplantation. Dans les témoins tolérants au glucose, tout ce qui précède sera effectué, à l'exception des études d'imagerie par résonance magnétique, de l'enquête sur la peur de l'hypoglycémie (36), des scores de Gold et Clarke et du CGMS.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Dans le programme de greffe d'îlots, les receveurs sont évalués avant la greffe et à 1, 3, 6, 12 mois après la greffe, puis 6 mois. Les enquêtes chez les sujets transplantés ou pompes à insuline seront basées sur ces délais. Plus précisément, nous prévoyons une fonction maximale des îlots à 3 mois.

Notre objectif est de recruter 3 groupes de participants : les personnes atteintes de diabète de type I qui sont sur la liste d'attente pour la transplantation d'îlots, les personnes atteintes de diabète de type I qui sont sur la liste d'attente pour le traitement par pompe à insuline et les témoins qui n'ont pas de diabète (résistant au glucose ).

L'étude contient 3 parties décrites ci-dessous. Les participants devront compléter les 3 parties à chaque instant. Les 3 parties sont réalisées en 5 points temporels distincts totalisant 13 visites :

Les visites suivantes sont réservées aux patients atteints de diabète de type 1 :

Pré-intervention puis 1, 3, 6 et 12 mois post-intervention.

• Pré-intervention il y a 3 visites d'étude sur une période de 4 semaines
• Mois 1 post intervention il y a 2 visites sur 2 semaines
• 3 mois après l'invention, il y a 3 visites sur une période de 4 semaines
• Mois 6 post intervention il y a 2 visites sur 2 semaines
• 12 mois après l'intervention il y a 3 visites sur 4 semaines

Les patients diabétiques ont normalement 1 visite de routine à la clinique à chaque moment décrit dans le cadre de leur suivi normal après l'intervention. Les autres visites seront excédentaires à leur suivi habituel après intervention, sauf lors de leur premier mois post-intervention où elles seront suivies de façon hebdomadaire.

Les témoins glycémiques ne feront l'objet que d'une seule série d'examens qui comprendront 3 visites sur 4 semaines.

Pré-intervention, 3 & 12 mois

Partie 1:

Tests sanguins (FBC, LFTS, U&Es, Coagulation Screen, Lipid Profile, Thyroid function, HbA1c, Glucose, post-transplant Tacrolimus level) c'est environ 18 ml (3 ½ cuillères à café). Cela fait partie du suivi de routine des patients transplantés d'îlots.

Anthropométrie - poids corporel, taille, tour de mollet et de bras, épaisseur du pli cutané (y compris biceps, triceps, omoplate, crête iliaque et mollet), composition corporelle par pléthysmographie par déplacement d'air (BODPOD). Ces examens sont spécifiques à l'étude et ne font pas partie du suivi de routine.

Un dispositif de surveillance continue de la glycémie (CGMS) et un accéléromètre seront également installés pour mesurer la dépense énergétique sur sept jours. Le participant recevra un journal alimentaire et une balance pour enregistrer l'apport alimentaire au cours de cette période de sept jours (y compris les calories excédentaires nécessaires au traitement de l'hypoglycémie) à domicile. Le CGMS est fréquemment utilisé lors du suivi des patients diabétiques. Les témoins tolérants au glucose n'auront pas de CGMS et ne rempliront pas les enquêtes suivantes.

Le participant répondra au « Sondage sur la peur de l'hypoglycémie ». Il s'agit d'un questionnaire demandant comment/s'ils modifient leur comportement afin d'éviter l'hypoglycémie et à quelle fréquence ils s'inquiètent de leur hypoglycémie dans différentes circonstances. Les participants seront également interrogés sur leur degré d'altération de la conscience de l'hypoglycémie à l'aide de systèmes de notation spécifiques (Gold et Clarke Score).

Les sujets de la cohorte de transplantation d'îlots et de la cohorte de traitement par pompe seront invités à se rendre au centre d'imagerie de recherche clinique et subiront une imagerie par résonance magnétique de leur abdomen, y compris leur foie et leur graisse abdominale.

Partie 2 (semaine 2):

Le participant sera invité à revenir une semaine plus tard pour évaluer sa dépense énergétique au repos (REE). Lors de cette visite tout le matériel de la semaine 1 sera restitué. Le participant sera pesé à son arrivée et se fera insérer une canule dans un bras. Des échantillons de sang pour le glucose, l'insuline et le peptide C seront prélevés (15 ml). Les participants se verront ensuite offrir un « repas mixte » sous forme de « concentré Fortisip » au goût de milk-shake. Leur dépense énergétique après ce repas mixte sera mesurée pendant deux heures par un appareil appelé calorimètre indirect qui est un appareil de ventilation à hotte ouverte qui mesure la quantité d'oxygène inspiré et la quantité de gaz carbonique expiré. L'énergie dépensée après un repas est appelée thermogenèse post-prandiale (PPT) et représente les calories brûlées après un repas. Simultanément, des échantillons de sang seront prélevés toutes les 30 minutes pendant trois heures pour mesurer les niveaux d'insuline, de peptide C et de glucose (150 ml). C'est le test de référence pour évaluer la fonction des îlots.

Des études "Eau Doublement Marquée" seront réalisées sur une partie des participants. Le participant recevra "de l'eau doublement étiquetée" à boire lors de sa deuxième visite, un échantillon d'urine sera prélevé juste avant de boire l'eau, puis il lui sera demandé de prélever d'autres échantillons d'urine à la maison les jours 1, 5, 10 et 14 par la suite, l'infirmière de recherche les appellera régulièrement pendant cette période. Les échantillons seront conservés au congélateur dans un sac à fermeture à glissière contenu dans une cuve en plastique avec un couvercle hermétique.

Partie 3 (semaine 4):

Le participant sera invité à revenir deux semaines après la partie 2 pour une visite spécifique à l'étude. Les échantillons d'urine seront prélevés. Des études sur les mitochondries hépatiques seront menées, ce qui implique que le participant boive une solution contenant de l'octanoate de sodium 13C, un acide gras présent dans les aliments. On leur demandera ensuite de souffler dans un sac par intermittence sur une période de deux heures (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 et 120 min) afin de mesurer comment leur foie gère l'acide gras et s'ils le "brûlent" rapidement ou lentement.

1 mois et 6 mois post intervention

Seuls le test sanguin, l'anthropométrie, l'accéléromètre, le journal alimentaire pesé et le CGMS seront effectués. Les receveurs d'îlots transplantés subiront un test clinique de tolérance aux repas mixtes pour évaluer la fonction des îlots. Ces visites coïncideront avec des visites de routine.