Energiebalans na eilandjestransplantatie (EBFIT)

Achtergrond en grondgedachte voor de studie: diabetes type 1, hypoglykemie, IAH en eilandjestransplantatie

Diabetes type 1 wordt veroorzaakt door auto-immuunvernietiging van bètacellen in de eilandjes van de pancreas. Degenen met diabetes type 1 zijn afhankelijk van dagelijkse insulinevervanging om te overleven en ondanks grote vooruitgang in de behandeling (3), is de levensverwachting aanzienlijk verminderd als gevolg van metabole crises en een verhoogd risico op ernstige atherosclerotische vasculaire gebeurtenissen (4). Alle complicaties van een chronisch hoge glucosespiegel kunnen worden voorkomen door strikte glykemische controle (5), maar dit wordt echter gecompenseerd door een hoog risico op ernstige hypoglykemie, wat leidt tot een verminderd vermogen om het begin van hypoglykemie waar te nemen, met invaliderende verwardheid en collaps zonder waarschuwing, genaamd Impaired A Awareness of Hypoglycaemia (AIH). IAH treft elk jaar tot 25% van de mensen met vastgestelde diabetes type 1 (10-15 miljoen mensen wereldwijd) (6, 7). Ongeveer 30.000 mensen in Schotland hebben diabetes type 1 en de prevalentie neemt toe (8). Degenen met terugkerende hypoglykemie met ernstige IAH ervaren vaak fluctuaties in de bloedglucose en komen mogelijk in aanmerking voor eilandjestransplantatie (5). Eilandjes worden in grote aantallen via de poortader onder radiologische begeleiding in de lever getransplanteerd met glucocorticoïdvrije immunosuppressie ("Edmonton-protocol"). Twee of meer transplantaties zijn meestal nodig om de insulinesecretie terug te krijgen om de glucoseconcentraties adequaat onder controle te krijgen en het bewustzijn van hypoglykemie te herstellen.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Scottish National Islet Program en antropometrische veranderingen na eilandjestransplantatie

Ons transplantatieprogramma is een van de zeven in de UKITC; andere sites zijn Newcastle, Oxford, Londen (Kings, Royal Free), Manchester en Bristol. Het primaire doel in het VK is om de frequentie te verminderen en het bewustzijn van hypoglykemie te herstellen. Doorverwezen patiënten worden vóór transplantatie, op het moment van transplantatie en vervolgens serieel na transplantatie grondig beoordeeld door een multidisciplinair team. In het VK waren er van april 2008 tot september 2013 96 transplantaties bij 76 ontvangers. Transplantaatoverleving is >88%, zoals gedefinieerd door een gestimuleerd c-peptide van >100 pmol/L (90 min na een Fortisip-maaltijd), en er zijn significante dalingen in de frequentie van hypoglykemie: pre- vs. post-transplantatie, mediaan (interkwartielbereik): 21(7-79) vs. 0(0-1) episodes van hypoglykemie per jaar met significante verlagingen van HbA1c en insulinedosis (allemaal p<0,01)(9). Het lichaamsgewicht na 1 jaar in het UKITC-cohort is significant verminderd; pre-transplantatie: gemiddelde (±SEM) 66,3(±1,2) vs. 62,3(±1,1) kg (p=0,001). Net als bij veel programma's (10) wordt een piekfunctie waargenomen 3 maanden na de eerste transplantatie, vaak met insuline-onafhankelijkheid, maar een wisselende mate van functieverlies kan hierna worden waargenomen bij veel patiënten die insuline gebruiken 1 jaar na hun transplantatie, hoewel op een veel lagere dosis versus pre-transplantatie. In Schotland hebben we 47 transplantaties uitgevoerd bij 29 ontvangers. Die patiënten met diabetes type 1 en een normale nierfunctie zijn eerder (≥3<30 maanden) na de transplantatie beoordeeld (n=14; 6 mannen, 8 vrouwen; leeftijd (spreiding: 30-57 jaar); ze hebben allemaal functionerende transplantaten. Na eilandjestransplantatie hebben we significante afnames in lichaamsgewicht waargenomen, pre versus post-transplantatie: mediaan (interkwartielbereik) 70,9 (64,9-82,5) vs. 66,0 (59,8-79,9) kg, p=0,01; BMI: 26,2 (24,4-28,6) versus 24,5 (22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; %vetmassa: 30,0(21,2-35,2) vs. 24,1(18,4-31,2)%, p=0,004; en tailleomtrek: 85,5 (77-89,7) versus 77,5 (73,5-88,3) cm, p=0,01. De totale calorie-inname beoordeeld via de voedingsgeschiedenis van 7 dagen was niet verschillend vóór versus na transplantatie 1700 (1581-1842) vs. 1528 (1319-1708) kcal, (p=0,09), hoewel de frequentie van hypoglykemie (10(6-18) versus 1(0-3)) episodes per week en de calorische inname voor hypoglykemie waren verminderd. Tegelijkertijd is HbA1c verbeterd p<0,001 (11).

In overeenstemming met onze waarnemingen zijn eerder significante verminderingen van lichaamsgewicht van >4 kg (10, 12), tailleomtrek en lichaamsvetmassa, de laatste gemeten met behulp van bio-elektrische impedantie, binnen een jaar na eilandjestransplantatie gemeld, ondanks dat er geen significante veranderingen in calorie-inname na transplantatie (12). In het laatstgenoemde onderzoek waren bij 30 proefpersonen alle beoordelingen voltooid en gebruikten 12 proefpersonen geen insuline op het moment van hun laatste gegevensverzameling. Het insulinegebruik is 10 keer verminderd en de glykemische controle is verbeterd. Regressieanalyses, gecorrigeerd voor verstorende variabelen, waaronder exogene insulinedosis en gebruik van glucagonachtige peptide-1-agonisten, bevestigden het verband tussen gewichtsverlies en eilandjestransplantatie. Van belang is dat in dit cohort van ontvangers van eilandjestransplantaten geen metingen van het energieverbruik werden uitgevoerd en dat de patiënten, inclusief degenen met eilandjestransplantaties na niertransplantaties, een verscheidenheid aan immunosuppressieve middelen gebruikten die de energiebalans kunnen beïnvloeden. Meer recentelijk publiceerde dezelfde groep een retrospectieve studie bij ontvangers van eilandjestransplantaten en vond een afname van de BMI in hun cohort van 33 ontvangers 3 jaar na transplantatie versus pre-transplantatie (13). Dieetgewoonten en calorie-inname en activiteit, beide beoordeeld door middel van open vragenlijsten, waren niet significant veranderd vóór versus na de transplantatie.

Onze hypothese is dat andere componenten van het energieverbruik toenemen na transplantatie van eilandjes, secundair aan de verminderde verhouding van systemische tot portale insulineconcentraties. De componenten van het energieverbruik die op deze manier kunnen worden gemoduleerd, omvatten REE en PPT.

Onze voorgestelde studie heeft tot doel de energie-inname en voedselkeuzes prospectief te beoordelen met behulp van de "gouden standaard" van seriële 7-daagse gewogen voedseldagboeken (14, 15) en de verschillende componenten van het energieverbruik vóór en na eilandjestransplantatie te beoordelen versus proefpersonen die met insulinepomp beginnen therapie die relatief hoge verhoudingen van systemische tot portale insulineconcentraties hebben, samen met controlepersonen met normale glucosetolerantie.

Behoud van lichaamsgewicht en relatie met energie-inname en energieverbruik

Het lichaamsgewicht weerspiegelt de balans tussen voedselinname en energieverbruik. Het totale energieverbruik kan worden onderverdeeld in drie hoofdcomponenten: REE, PPT en fysieke activiteit. REE kan worden gedefinieerd als het energieverbruik in rust in nuchtere toestand, gemeten in een thermoneutrale omgeving. PPT of door voeding geïnduceerde thermogenese is een toename van de stofwisseling boven REE; PPT vertoont meer variabiliteit tussen mensen dan REE (16, 17). Het is de energie die wordt gegenereerd na voedselinname en heeft een verplichte component die de energie weerspiegelt die nodig is om brandstoffen te verteren, te absorberen, onderling om te zetten en op te slaan, en een facultatieve component waarin het sympathische zenuwstelsel een belangrijke rol speelt (17). De toename van het energieverbruik kan gedeeltelijk worden verklaard door de kosten van glucoseopslag als glycogeen, maar vaak zijn de gemeten kosten van glucoseopslag veel hoger en het is deze toename boven deze "verplichte component" die "facultatieve thermogenese" wordt genoemd. (18). Deze facultatieve component kan 50% van het thermische effect van voedsel in gevaar brengen en er kunnen grote interindividuele variaties aanwezig zijn (19, 20). Bij een sedentaire levensstijl vormt REE 75 tot 80%, PPT 10 tot 15% en fysieke activiteit 10 tot 15% van het totale dagelijkse energieverbruik.

Modulatoren van energieverbruik

De vetvrije massa, de schildklierstatus en de eiwitomzet van een proefpersoon bepalen de REE (21). Wij en anderen hebben aangetoond dat PPT negatief gerelateerd is aan insulinegevoeligheid in een groep die risico loopt op diabetes type 2 (22). PPT kan worden beïnvloed door bèta-adrenerge blokkade en andere geneesmiddelen (23, 24). Insuline, een bekende vasodilatator, kan ook het energieverbruik beïnvloeden (25). Intraportaal getransplanteerde eilandjes kunnen opnieuw worden gevasculariseerd door zijrivieren van zowel de poortader als de leverslagader (26) of misschien door zijrivieren van alleen de leverslagader (27). Het is niet getest of PPT toeneemt als gevolg van eilandjestransplantatie secundair aan verhoogde insulineconcentraties in de portale en splanchnische circulaties (28). Er is de afgelopen 10 jaar veel vooruitgang geboekt op het gebied van inductiemiddelen en immunosuppressieve therapie, met verbeterde insulineonafhankelijkheidspercentages (29). Ons centrum gebruikt het monoklonale antilichaam alemtuzumab bij inductie (30) en onderhoud immunosuppressie is met de calcineurineremmer tacrolimus en mycofenolaat. Levertransplantatiepatiënten die tacrolimus gebruiken, hebben een verminderde REE, wat wijst op een remming van de mitochondriale ademhaling (31), hoewel bij levertransplantatie leverdenervatie optreedt met autonome zenuwdisfunctie, wat ook het energieverbruik kan verminderen (32, 33). Het is daarom onwaarschijnlijk dat de immunosuppressieve therapieën het energieverbruik verhogen, hoewel er zeker negatieve effecten kunnen zijn op de eetlust en de energie-inname (34).

Hepatische vetzuuroxidatie.

Vrije vetzuren (FFA) worden geoxideerd in mitochondriën die in het hele lichaam aanwezig zijn met grote concentraties in de lever, spieren en het hart. De meeste methoden meten de oxidatiesnelheid van vetzuren in het hele lichaam en kunnen geen onderscheid maken tussen deze bronnen. Vetoxidatie in de lever kan veranderd zijn na transplantatie van eilandjes en kan de gevoeligheid voor insuline in de lever beïnvloeden. Het is niet bekend of de vetoxidatie in de lever verhoogd is na eilandjestransplantatie, wat het gewichtsverlies zou kunnen verklaren.

Beoordeling van mitochondriale vetzuuroxidatie in de lever:

De beoordeling van de mitochondriale leverfunctie werd belemmerd door invasieve en complexe technieken, die over het algemeen niet specifiek waren. Onlangs is ademtesten met behulp van stabiele koolstofisotopen voorgesteld als een veilige, niet-invasieve en niet-radioactieve methode om de mitochondriale oxidatieve capaciteit te beoordelen. Natrium13C-octanoaat kan worden gebruikt als een substraat dat wordt gebruikt bij het beoordelen van de mitochondriale oxidatieve functie van de lever, met name de β-oxidatieve route. Natriumoctanoaat is een vetzuur met middellange keten, dat wordt gemetaboliseerd door mitochondriale β-oxidatie, waarbij acetyl-co-enzym A (acetyl-Co-A) wordt geproduceerd. Acetyl Co-A gaat de Krebs-cyclus in om verdere oxidatie te ondergaan, wat leidt tot de productie van CO2 dat kan worden gemeten tijdens de ademtest (35a).

Het doel van dit voorstel is om de mechanismen van het waargenomen gewichtsverlies en de vetmassa te begrijpen. Geen enkele studie heeft het energieverbruik prospectief op deze gedetailleerde manier onderzocht in een cohort van pre- en post-eilandjestransplantatie en ontvangers van insulinepomptherapie.

Gedetailleerd onderzoeksplan:

Hypothese: Eilandjestransplantatie gaat gepaard met een hoger energieverbruik als gevolg van de vermindering van de verhouding van systemische tot portale insulineconcentraties.

De doelstellingen zijn het beoordelen van:

1. Antropometrische metingen: lichaamsgewicht, middelomtrek, huidplooidikte, lichaamssamenstelling met behulp van luchtverplaatsingsplethysmografie (Bod Pod).
2. Totale energie-inname, inclusief de overtollige energie-inname die nodig is bij de behandeling van hypoglykemie, met behulp van 7-daagse gewogen voedingsdagboeken, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold and Clarke Score.
3. De activiteitscomponent van het energieverbruik met behulp van versnellingsmetrie.
4. REE en PPT (met behulp van maaltijdtolerantietests) en totale stofwisseling (TMR) met dubbel gelabeld water.
5. Hepatische vetoxidatie met natrium 13C-octanoaat.
6. Levervet, abdominaal subcutaan en visceraal vet met behulp van MRS en MRI.

Bij ontvangers van eilandjestransplantaten en insulinepomppatiënten MRS van lever en MRI van levervet; abdominaal onderhuids en visceraal vet; glycemische labiliteit; frequentie van hypoglykemie beoordeeld met behulp van continue glucosemonitoringsystemen (CGMS); bewustzijn van hypoglykemie beoordeeld subjectief met de Gold Score en Clarke Scores (35), en gemengde maaltijdtolerantietests zullen worden voortgezet volgens de UKITC-protocollen, inclusief pre-transplantatie. Bij de glucosetolerante controles wordt al het bovenstaande uitgevoerd behalve de MR-beeldvormingsonderzoeken, de Fear of Hypoglycaemia Survey (36), de Gold- en Clarke-scores en CGMS.

ONDERZOEKSOPZET In het eilandjestransplantatieprogramma worden ontvangers beoordeeld vóór transplantatie en 1, 3, 6, 12 maanden na transplantatie en vervolgens 6 maandelijks. De onderzoeken bij de proefpersonen die getransplanteerd of insulinepomp zijn, zullen gebaseerd zijn op deze tijdlijnen. Concreet verwachten we de piekfunctie van de eilandjes na 3 maanden.

We streven ernaar om 3 groepen deelnemers te rekruteren: diegenen met diabetes type I die op de wachtlijst staan ​​voor eilandjestransplantatie, diegenen met diabetes type I die op de wachtlijst staan ​​voor insulinepomptherapie en controles die geen diabetes hebben (glucosetolerantie). ).

Het onderzoek bestaat uit 3 delen zoals hieronder beschreven. Van de deelnemers wordt verwacht dat ze alle 3 de onderdelen op elk tijdstip voltooien. De 3 delen worden voltooid over 5 afzonderlijke tijdspunten met in totaal 13 bezoeken:

De volgende bezoeken zijn voor de patiënten met diabetes type 1:

Pre-interventie en daarna 1,3, 6 en 12 maanden na de interventie.

• Voorafgaand aan de interventie zijn er 3 studiebezoeken gedurende een periode van 4 weken
• Maand 1 na de interventie zijn er 2 bezoeken gedurende 2 weken
• Maanden 3 na de uitvinding zijn er 3 bezoeken gedurende een periode van 4 weken
• Maand 6 na de interventie zijn er 2 bezoeken gedurende 2 weken
• 12 maanden na de interventie zijn er 3 bezoeken gedurende 4 weken

Patiënten met diabetes hebben normaal gesproken 1 routinebezoek aan de kliniek op elk beschreven tijdstip als onderdeel van hun normale follow-up na de interventie. De andere bezoeken zijn een aanvulling op hun gebruikelijke follow-up na de interventie, met uitzondering van de eerste maand na de interventie, waar ze wekelijks worden opgevolgd.

Glucose-tolerante controles zullen slechts één reeks onderzoeken ondergaan die 3 bezoeken gedurende 4 weken omvatten.

Pre-interventie, 3 & 12 maanden

Deel 1:

Bloedonderzoek (FBC, LFTS, U&Es, stollingsscreening, lipidenprofiel, schildklierfunctie, HbA1c, glucose, tacrolimusniveau na transplantatie) dit is ongeveer 18 ml (3 ½ theelepel). Dit maakt deel uit van de routinematige follow-up van patiënten die een eilandje hebben getransplanteerd.

Antropometrie - lichaamsgewicht, taille, kuit- en armomtrek, huidplooidikte (inclusief biceps, triceps, schouderblad, iliacale top en kuit), lichaamssamenstelling met behulp van luchtverplaatsingsplethysmografie (BODPOD). Deze onderzoeken zijn studiespecifiek en maken geen deel uit van de routinematige follow-up.

Er zullen ook een apparaat voor continue glucosemonitoring (CGMS) en een versnellingsmeter worden geplaatst om het energieverbruik gedurende zeven dagen te meten. De deelnemer krijgt een voedingsdagboek en een set weegschalen om de voedselinname gedurende deze periode van zeven dagen (inclusief de overtollige calorieën die nodig zijn bij de behandeling van hypoglykemie) thuis te registreren. CGMS wordt veel gebruikt tijdens de follow-up van patiënten met diabetes. Glucosetolerante controles zullen geen CGMS hebben of de volgende onderzoeken voltooien.

De deelnemer vult "The Fear of Hypoglycaemia Survey" in. Dit is een vragenlijst waarin wordt gevraagd hoe/of ze hun gedrag aanpassen om hypoglykemie te voorkomen en hoe vaak ze zich in verschillende omstandigheden zorgen maken over hun hypoglykemie. De deelnemers zullen ook worden gevraagd naar hun mate van verminderd bewustzijn van hypoglykemie met behulp van specifieke scoresystemen (Gold en Clarke Score).

Proefpersonen binnen het eilandjestransplantatiecohort en het pomptherapiecohort zullen worden gevraagd om naar het klinisch onderzoeksbeeldvormingscentrum te gaan en zullen magnetische resonantiescanning laten uitvoeren van hun buik, inclusief hun lever en hun buikvet.

Deel 2 (week 2):

De deelnemer wordt een week later opnieuw uitgenodigd om zijn energieverbruik in rust (REE) te beoordelen. Bij dit bezoek wordt alle apparatuur van week 1 weer ingeleverd. De deelnemer wordt bij aankomst gewogen en krijgt een canule in een arm. Er worden bloedmonsters genomen voor glucose, insuline en c-peptide (15 ml). Daarna krijgen de deelnemers een "gemengde maaltijd" in de vorm van "Fortisip concentraat" dat smaakt naar een milkshake. Hun energieverbruik na deze gemengde maaltijd wordt gedurende twee uur gemeten door een apparaat dat een indirecte calorimeter wordt genoemd. Dit is een ventilatieapparaat met open kap dat de hoeveelheid ingeademde zuurstof en de hoeveelheid uitgeademde koolstofdioxide meet. De energie die na een maaltijd wordt verbruikt, wordt postprandiale thermogenese (PPT) genoemd en vertegenwoordigt de verbrande calorieën na een maaltijd. Gelijktijdig worden gedurende drie uur elke 30 minuten bloedmonsters genomen om de insuline-, c-peptide- en glucosespiegels (150 ml) te meten. Dit is de gouden standaardtest voor het beoordelen van de functie van eilandjes.

"Dubbel gelabeld water"-onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij een deel van de deelnemers. De deelnemer krijgt "dubbel gelabeld water" te drinken bij zijn tweede bezoek, er wordt een urinemonster afgenomen net voordat het water wordt gedronken en vervolgens wordt hem opgedragen om op dag 1, 5, 10 en Daarna zal de onderzoeksverpleegkundige hen in deze periode regelmatig bellen. De monsters worden in de vriezer bewaard in een zak met ritssluiting in een plastic bak met goed sluitend deksel.

Deel 3 (week 4):

Twee weken na deel 2 wordt de deelnemer weer uitgenodigd voor een studiespecifiek bezoek. De urinemonsters worden verzameld. Hepatische mitochondriale studies zullen worden uitgevoerd, waarbij de deelnemer een oplossing drinkt die natrium 13C-octanoaat bevat, een vetzuur dat in voedingsmiddelen wordt aangetroffen. Vervolgens wordt hen gevraagd gedurende een periode van twee uur (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 en 120 minuten) met tussenpozen in een zak te blazen om te meten hoe hun lever omgaat met het vetzuur. en of ze het snel of langzaam "verbranden".

1 maand en 6 maanden na de interventie

Alleen bloedonderzoek, antropometrie, versnellingsmeter, gewogen voedingsdagboek en CGMS worden uitgevoerd. Bij ontvangers van een eilandjetransplantatie zal een klinische tolerantietest voor gemengde maaltijden worden uitgevoerd om de functie van het eilandje te beoordelen. Deze bezoeken vallen samen met reguliere bezoeken.