Szigettranszplantációt követő energiaegyensúly (EBFIT)

A tanulmány háttere és indoklása: 1-es típusú cukorbetegség, hipoglikémia, IAH és szigettranszplantáció

Az 1-es típusú cukorbetegséget a hasnyálmirigy szigetein belüli béta-sejtek autoimmun pusztulása okozza. Az 1-es típusú cukorbetegek túlélése a napi inzulinpótlástól függ, és a kezelés jelentős előrehaladása ellenére (3) a várható élettartam jelentősen lecsökken az anyagcsere-válságok és a jelentős atheroscleroticus vaszkuláris események fokozott kockázata miatt (4). A krónikus magas glükózszint összes szövődménye megelőzhető szigorú glikémiás kontrollal (5), de ezt ellensúlyozza a súlyos hipoglikémia magas kockázata, ami csökkenti a hipoglikémia észlelésének képességét, zavartság és összeomlás nélkül. figyelmeztetés, az úgynevezett Impaired A Awareness of Hypoglycaemia (AIH). Az IAH évente a megállapított 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők 25%-át érinti (10-15 millió ember világszerte) (6, 7). Skóciában körülbelül 30 000 ember szenved 1-es típusú cukorbetegségben, és a prevalencia egyre növekszik (8). Azok, akiknél visszatérő hipoglikémia súlyos IAH-ban szenved, gyakran tapasztalnak vércukorszint-ingadozást, és alkalmasak lehetnek szigetátültetésre (5). A szigeteket nagy számban ültetik át a portális vénán keresztül radiológiai irányítás mellett a májba glükokortikoidmentes immunszuppresszióval ("Edmonton protokoll"). Általában két vagy több transzplantáció szükséges az inzulinszekréció helyreállításához, hogy lehetővé váljon a glükózkoncentráció megfelelő szabályozása és a hipoglikémia tudatosságának helyreállítása.

UK Islet Transplant Consortium (UKITC), Skót Nemzeti Szigetprogram és antropometriai változások a szigetátültetés után

Transzplantációs programunk az UKITC hét programjának egyike; további oldalak: Newcastle, Oxford, London (Kings, Royal Free), Manchester és Bristol. Az Egyesült Királyságban az elsődleges cél a hipoglikémia gyakoriságának csökkentése és a tudatosság helyreállítása. A beutalt betegeket egy multidiszciplináris csoport mélyrehatóan értékeli a transzplantáció előtt, a transzplantáció idején, majd sorozatosan a transzplantáció után. Az Egyesült Királyságban 2008 áprilisa és 2013 szeptembere között 96 átültetés történt 76 recipiensnél. A graft túlélése >88%, amint azt a stimulált c-peptid >100 pmol/l határozza meg (90 perccel Fortisip étkezés után), és a hipoglikémia gyakorisága jelentősen csökkent: transzplantáció előtt és után, medián (interkvartilis tartomány): 21 (7-79) vs. 0 (0-1) hipoglikémiás epizód évente, a HbA1c és az inzulinadag jelentős csökkenésével (mind p<0,01) (9). A testtömeg 1 éves korban az UKITC kohorszban jelentősen csökkent; transzplantáció előtt: átlag (±SEM) 66,3 (±1,2) vs. 62,3 (±1,1) kg (p=0,001). Sok programhoz hasonlóan (10) a csúcsfunkció az első transzplantációt követő 3 hónapban figyelhető meg, gyakran inzulinfüggetlenség mellett, de ezt követően sok inzulinkezelésben részesülő betegnél az átültetést követő 1 év elteltével változó mértékű funkciócsökkenés figyelhető meg, bár sokkal csökkentett adag a transzplantáció előttihez képest. Skóciában 47 átültetést végeztünk 29 recipiensen. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő és normális veseműködésű betegeket korábban (≥3<30 hónap) a transzplantációt követően értékelték (n=14; 6 férfi, 8 nő; életkor (30-57 év); mindegyiknek működő graftja van). Sziget transzplantációt követően jelentős testtömeg-csökkenést figyeltünk meg a transzplantáció előttihez képest: medián (interkvartilis tartomány) 70,9 (64,9-82,5) vs. 66,0 (59,8-79,9) kg, p=0,01; BMI: 26,2 (24,4-28,6) vs. 24,5 (22,2-26,1) kg/m2, p=0,01; % zsírtömeg: 30,0 (21,2-35,2) vs. 24,1 (18,4-31,2)%, p=0,004; és derékbőség: 85,5 (77-89,7) vs. 77,5 (73,5-88,3) cm, p=0,01. A 7 napos táplálkozási előzmények alapján értékelt teljes kalóriabevitel nem különbözött a transzplantáció előtti és a poszttranszplantációs 1700 (1581-1842) és 1528 (1319-1708) kcal között (p=0,09), bár a hypoglykaemiás epizódok gyakorisága (10(6-18) vs. 1(0-3)) hetente és a hipoglikémiás kalóriabevitel csökkent. Ezzel párhuzamosan a HbA1c javult p<0,001 (11).

Megfigyeléseinkkel összhangban korábban jelentős, 4 kg-nál nagyobb (10, 12) testtömeg-csökkenésről számoltak be, a derékbőségben és a testzsírtömegben, utóbbit bioelektromos impedenciával mérve, a szigetátültetést követő egy éven belül, annak ellenére, hogy a testtömegben nem történt jelentős változás. kalóriabevitel a transzplantáció után (12). Az utóbbi vizsgálatban 30 alanynál végezték el az összes értékelést, és 12 alany nem kapott inzulint az utolsó adatgyűjtés időpontjában. Az inzulinhasználat 10-szeresére csökkent és a glikémiás kontroll javult. A zavaró változókhoz, köztük az exogén inzulin dózishoz és a glukagonszerű peptid-1 agonista használatához igazodó regressziós elemzések megerősítették a súlycsökkenés és a szigettranszplantáció közötti összefüggést. Megjegyzendő, hogy ebben a szigettranszplantált betegek csoportjában nem mérték az energiafelhasználást, és a vesetranszplantációt követően átültetett betegeket is beleértve, különböző immunszuppresszáns szereket szedtek, amelyek befolyásolhatják az energiaegyensúlyt. A közelmúltban ugyanez a csoport retrospektív tanulmányt publikált a szigettranszplantált recipienseken, és 33 recipiensből álló kohorszban a BMI csökkenését találta a transzplantáció után 3 évvel a transzplantáció előttihez képest (13). A diétás szokások, a kalóriabevitel és az aktivitás, mindkettőt nyílt végű kérdőívekkel értékelték, nem változtak szignifikánsan a transzplantációt megelőzően.

Feltételezzük, hogy az energiafelhasználás egyéb összetevői megnövekednek a szigettranszplantációt követően, másodlagosan a szisztémás és a portális inzulin koncentrációk arányának csökkenése miatt. Az ily módon modulálható energiafelhasználási komponensek közé tartozik a REE és a PPT.

Javasolt tanulmányunk célja, hogy prospektíven felmérje az energiabevitelt és az élelmiszer-választást a sorozatos 7 napos mérlegelt étkezési naplók (14, 15) "arany standardja" segítségével, és felmérje a szigettranszplantáció előtti és utáni energiafelhasználás több összetevőjét az inzulinpumpa kezelését megkezdő alanyokhoz képest. terápiában, akiknek viszonylag magas a szisztémás és a portális inzulinkoncentráció aránya, valamint a normál glükóztoleranciával rendelkező kontroll alanyok.

A testtömeg fenntartása és az energiafelvétellel és az energiafelhasználással való kapcsolat

A testsúly a táplálékfelvétel és az energiafelhasználás közötti egyensúlyt tükrözi. A teljes energiafelhasználás három fő összetevőre osztható: REE, PPT és fizikai aktivitás. A REE úgy definiálható, mint nyugalmi energiafelhasználás éhgyomorra, termosemleges környezetben mérve. A PPT vagy diéta által indukált termogenezis az anyagcsere sebességének REE feletti növekedése; A PPT nagyobb variabilitást mutat az emberek között, mint a REE (16, 17). Ez a táplálék elfogyasztása után keletkező energia, és van egy kötelező komponense, amely tükrözi az üzemanyagok emésztéséhez, felszívódásához, egymásba való átalakításához és tárolásához szükséges energiát, valamint egy fakultatív komponens, amelyben a szimpatikus idegrendszernek van fő szerepe (17). Az energiafelhasználás növekedése részben a glükóz glikogénként való tárolásának költségével magyarázható, de gyakran a glükóz tárolásának mért költsége ennél jóval magasabb, és ezt a "kötelező komponens" feletti növekedést nevezik "fakultatív termogenezisnek". (18). Ez a fakultatív komponens a táplálék termikus hatásának 50%-át veszélyeztetheti, és nagy egyéni eltérések lehetnek jelen (19, 20). Ülő életmód esetén a REE a teljes napi energiafelhasználás 75-80%-át, a PPT 10-15%-át, a fizikai aktivitás pedig 10-15%-át teszi ki.

Az energiafelhasználás modulátorai

Az alany sovány testtömege, pajzsmirigy állapota és fehérjeforgalma határozza meg a REE-t (21). Mi és mások kimutattuk, hogy a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett csoportban a PPT negatívan kapcsolódik az inzulinérzékenységhez (22). A PPT-t befolyásolhatja a béta-adrenerg blokád és más gyógyszerek (23, 24). Az inzulin, egy ismert értágító, szintén befolyásolhatja az energiafelhasználást (25). Az intraportálisan átültetett szigetek revaszkularizálódhatnak mind a portális vénából, mind a májartériából (26), vagy esetleg csak a májartéria mellékfolyói által (27). Nem vizsgálták, hogy a PPT megnövekszik-e a szigettranszplantáció következtében, ami másodlagos a megnövekedett inzulinkoncentráció miatt a portálban és a splanchnikus keringésben (28). Az elmúlt 10 évben nagy előrelépés történt az indukciós szerek és az immunszuppresszív terápia terén, és javult az inzulinfüggetlenség (29). Központunk az alemtuzumab monoklonális antitestet használja indukciókor (30), a fenntartó immunszuppressziót pedig a kalcineurin inhibitor takrolimusz és mikofenolát segítségével végezzük. A takrolimuszos májtranszplantált betegeknél csökkent a REE, ami a mitokondriális légzés gátlására utal (31), bár a májtranszplantáció során a máj denervációja vegetatív idegműködési zavarral jár, ami szintén csökkentheti az energiafelhasználást (32, 33). Ezért nem valószínű, hogy az immunszuppresszív terápiák növelik az energiafelhasználást, bár minden bizonnyal negatív hatással lehetnek az étvágyra és az energiabevitelre (34).

A máj zsírsav-oxidációja.

A szabad zsírsavak (FFA) a mitokondriumokban oxidálódnak, amelyek az egész szervezetben jelen vannak, nagy koncentrációban a májban, az izmokban és a szívben. A legtöbb módszer az egész test zsírsav-oxidációját méri, és nem tud különbséget tenni e források között. A máj zsíroxidációja megváltozhat a szigettranszplantációt követően, és befolyásolhatja a máj inzulinérzékenységét. Nem ismert, hogy a májzsír oxidációja fokozódik-e a szigetátültetést követően, ami megmagyarázhatja a fogyást.

A mitokondriális zsírsav-oxidáció értékelése a májban:

A máj mitokondriális funkciójának értékelését nehezítették az invazív és összetett technikák, amelyek általában nem voltak specifikusak. A közelmúltban javasolták a stabil szénizotópokat használó kilégzési tesztet, mint biztonságos, nem invazív és nem radioaktív módszert a mitokondriális oxidatív kapacitás felmérésére. A nátrium-13C-oktanoát szubsztrátként használható a máj mitokondriális oxidatív funkcióinak, különösen a β-oxidatív útvonal értékelésére. A nátrium-oktanoát egy közepes szénláncú zsírsav, amely mitokondriális β-oxidációval metabolizálódik, és acetil-koenzim A-t (acetil-Co-A) termel. Az acetil-Co-A belép a Krebs-ciklusba, hogy további oxidáción menjen keresztül, ami CO2-termeléshez vezet, ami a kilégzési teszt során mérhető (35a).

Ennek a javaslatnak az a célja, hogy megértsük a megfigyelt fogyás és zsírtömeg mechanizmusait. Egyetlen tanulmány sem vizsgálta ilyen részletesen prospektív módon az energiafelhasználást a szigettranszplantáció előtti és utáni, valamint az inzulinpumpás kezelésben részesülők csoportjában.

A vizsgálat részletes terve:

Hipotézis: A szigettranszplantáció megnövekedett energiafelhasználással jár a szisztémás és a portális inzulin koncentrációk arányának csökkenése következtében.

A cél a következők értékelése:

1. Antropometriai mérések: testsúly, derékkörfogat, bőrredő vastagsága, testösszetétel légkiszorításos pletizmográfia (Bod Pod) segítségével.
2. Teljes energiabevitel, beleértve a hipoglikémia kezeléséhez szükséges többletenergia-bevitelt is, 7 napos mérlegelt étkezési naplók, The Fear of Hypoglycaemia Survey, Gold és Clarke Score segítségével.
3. Az energiafelhasználás aktivitási komponense gyorsulásmérő segítségével.
4. REE és PPT (étkezés tolerancia tesztekkel) és teljes anyagcsere sebesség (TMR) kétszeresen jelölt víz használatával.
5. Máj zsír oxidációja nátrium 13C oktanoáttal.
6. Májzsír, hasi szubkután és zsigeri zsír MRS és MRI segítségével.

Szigettranszplantált betegeknél és inzulinpumpás betegeknél MRS a máj és MRI májzsír; hasi szubkután és zsigeri zsír; glikémiás labilitás; a hypoglykaemia gyakorisága folyamatos glükózmonitorozó rendszerrel (CGMS) mérve; a hypoglykaemiával kapcsolatos tudatosság szubjektív értékelése Gold Score és Clarke Scores (35) alapján, és a vegyes étkezési tolerancia tesztek az UKITC protokollok szerint folytatódnak, beleértve a transzplantáció előtti vizsgálatot is. A glükóztoleráns kontrollokban a fentiek mindegyike megtörténik, kivéve az MR képalkotó vizsgálatokat, a Fear of Hypoglycaemia Survey-t (36), a Gold és Clarke pontszámokat és a CGMS-t.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE A szigettranszplantációs programban a recipienseket a transzplantáció előtt, majd 1, 3, 6, 12 hónappal a transzplantáció után, majd 6 havonta értékelik. A transzplantációs vagy inzulinpumpás alanyokon végzett vizsgálatok ezen idővonalon fognak alapulni. Pontosabban, a szigetek működésének csúcspontját 3 hónapra várjuk.

Célunk a résztvevők 3 csoportjának toborzása: az I-es típusú cukorbetegek, akik várólistán vannak a szigettranszplantációra, az I-es típusú cukorbetegek, akik várólistán vannak az inzulinpumpás kezelésre, és a kontrollok, akik nem szenvednek cukorbetegségben (glükóz toleráns). ).

A tanulmány 3 részből áll az alábbiak szerint. A résztvevőknek minden időpontban teljesíteniük kell mind a 3 részt. A 3 rész 5 külön időpontban történik, összesen 13 látogatással:

A következő látogatások az 1-es típusú cukorbetegek számára készültek:

A beavatkozás előtt, majd 1, 3, 6 és 12 hónappal a beavatkozás után.

• A beavatkozás előtt 3 tanulmányi látogatás van 4 hetes időszak alatt
• A beavatkozás utáni 1. hónapban 2 látogatás történik 2 héten keresztül
• A feltalálást követő 3. hónapban 3 látogatás történik 4 hét alatt
• A beavatkozást követő 6. hónapban 2 látogatás történik 2 héten keresztül
• 12 hónappal a beavatkozás után 4 hét alatt 3 látogatás történik

A cukorbetegek általában 1 rutin klinikai látogatást tesznek minden egyes időpontban, a beavatkozás utáni normál nyomon követésük részeként. A többi vizit a beavatkozás utáni szokásos nyomon követés utáni többletet jelenti, kivéve a beavatkozást követő első hónapban, amikor hetente nyomon követik őket.

A glükóztoleráns kontrolloknál csak egy vizsgálati sorozatot kell elvégezni, amely 4 hét alatt három látogatást foglal magában.

Beavatkozás előtti, 3 és 12 hónapos

1. rész:

Vérvizsgálatok (FBC, LFTS, U&E, Coagulation Screen, Lipid Profile, Pajzsmirigy funkció, HbA1c, Glükóz, transzplantáció utáni takrolimusz szint) ez körülbelül 18 ml (3 ½ teáskanál). Ez a szigettranszplantált betegek rutinszerű nyomon követésének része.

Antropometria - testtömeg, derék, vádli és kar kerülete, bőrredő vastagsága (beleértve a bicepsz, tricep, lapocka, illiac taréj és vádli), testösszetétel légeltolódásos pletizmográfiával (BODPOD). Ezek a vizsgálatok tanulmányspecifikusak, és nem részei a rutin nyomon követésnek.

Folyamatos glükózmonitorozó (CGMS) készüléket és gyorsulásmérőt is felszerelnek az energiafelhasználás mérésére hét napon keresztül. A résztvevő kap egy étkezési naplót és egy mérlegkészletet, hogy rögzítse a hét napos időszak alatti táplálékfelvételt (beleértve a hipoglikémia kezeléséhez szükséges többletkalóriát is) otthon. A CGMS-t gyakran alkalmazzák a cukorbetegek nyomon követése során. A glükóztoleráns kontrollok nem rendelkeznek CGMS-sel, és nem töltik ki a következő felméréseket.

A résztvevő kitölti a „The Fear of Hypoglykaemia Survey”-t. Ez egy kérdőív, amely azt kérdezi, hogyan/módosítanak-e magatartásukon a hipoglikémia elkerülése érdekében, és milyen gyakran aggódnak hipoglikémiájuk miatt különböző körülmények között. A résztvevőket specifikus pontozási rendszerek (Gold and Clarke Score) segítségével arról is megkérdezik, hogy milyen mértékben csökkent a hipoglikémiával kapcsolatos tudatosságuk.

A szigettranszplantációs kohorszban és a pumpás terápiás kohorszban lévő alanyokat felkérik, hogy menjenek el a klinikai kutatási képalkotó központba, és mágneses rezonancia vizsgálatot végeznek a hasukról, beleértve a májukat és a hasi zsírjukat.

2. rész (2. hét):

A résztvevőt egy héttel később visszahívják, hogy felmérjék nyugalmi energiafelhasználását (REE). Ezen a látogatáson az 1. héttől származó összes felszerelést visszaküldik. A résztvevőt érkezéskor lemérik, és kanült helyeznek a karjába. Vérmintát vesznek a glükóz, inzulin és c-peptid kimutatására (15 ml). A résztvevők ezután „kevert ételt” kapnak „Fortisip koncentrátum” formájában, amelynek íze olyan, mint egy turmix. A vegyes étkezés utáni energiafelhasználásukat két órán keresztül mérik egy indirekt kaloriméternek nevezett műszer, amely egy nyitott kapucnis szellőztető készülék, amely a belélegzett oxigén és a kilélegzett szén-dioxid mennyiségét méri. Az étkezés után elhasznált energiát posztprandiális termogenezisnek (PPT) nevezik, és az étkezés után elégetett kalóriákat jelenti. Ezzel egyidejűleg 30 percenként vérmintát vesznek három órán keresztül az inzulin, a c-peptid és a glükózszint (150 ml) mérésére. Ez az arany standard teszt a szigetek funkciójának értékelésére.

„Kettős címkével ellátott víz” vizsgálatokat végeznek a résztvevők egy részénél. A résztvevő a második látogatáskor "kettős jelölésű vizet" kap inni, közvetlenül a víz megivása előtt vizeletmintát vesznek, majd utasítják, hogy vegyen további vizeletmintát otthon az 1., 5., 10. és Ezt követően a kutatónővér rendszeresen hívja őket ebben az időszakban. A mintákat a fagyasztóban, cipzárral zárható tasakban, szorosan záródó tetővel ellátott műanyag kádban tároljuk.

3. rész (4. hét):

A résztvevőt a 2. rész után két héttel visszahívják egy tanulmányi látogatásra. A vizeletmintákat gyűjtik. A máj mitokondriális vizsgálata során a résztvevő nátrium-13C-oktanoátot tartalmazó oldatot iszik, amely az élelmiszerekben található zsírsav. Ezután megkérik őket, hogy két órán keresztül (0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 60, 90 és 120 perc) időnként egy zacskóba fújjanak, hogy megmérjék, hogyan kezeli a májuk a zsírsavat. és hogy gyorsan vagy lassan "égetik el".

1 hónap és 6 hónap a beavatkozás után

Csak vérvizsgálatot, antropometriát, gyorsulásmérőt, mért étkezési naplót és CGMS-t végeznek. A szigettranszplantált betegeknél klinikai vegyes étkezési tolerancia tesztet kell végezni a szigetfunkció értékelésére. Ezek a látogatások egybeesnek a rutinlátogatással.