NSAID 불응성 축방향 척추관절염 치료에서 Tofacitinib의 안전성 및 효능: 임상 시험

소개 척추관절염(SpA)은 만성 염증성 관절염의 가장 흔한 형태 중 하나입니다. 전 세계적으로 약 0.01-2.5%에 영향을 미칩니다. 인도의 SpA 추정 유병률은 0.1~0.2%이며 방글라데시의 유병률은 약 1.2%입니다.

야누스 키나아제(JAK)는 JAK-신호 전달 및 전사체 활성화(JAK-STAT) 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포내 비수용체 티로신 키나아제 계열입니다. JAK-STAT 신호 경로는 세포외 화학 신호에서 핵으로 정보를 전달하여 DNA 전사 및 면역, 증식, 분화, 세포 사멸 및 발암에 관여하는 유전자의 발현을 유도합니다.

Tofacitinib은 JAK-STAT 경로, 특히 다계열 세포의 JAK1 및/JAK3를 억제하여 림프구를 억제합니다. CD4 T 세포에 의한 인터루킨 IL-17, IL-21, IL-23 및 인터페론 IFN-γ 생성을 억제하여 수지상 세포(DC)에 작용하여 염증성 사이토카인 생성 및 보조자극 분자의 발현을 억제하고 DC의 T 세포 자극 능력도 억제합니다. . 이는 사이토카인 경로에 직간접적으로 영향을 주어 면역 반응을 조절하고 염증을 감소시키는 tofacitinib의 광범위한 생물학적 효과를 나타냅니다.

토파시티닙으로 치료받은 축상 SpA 환자는 축상 MRI 염증에서 임상적으로 의미 있는 감소를 경험했고 그에 따라 임상 반응률이 증가했습니다. 토파시티닙을 사용한 AS 환자에 대한 16주 2상 무작위배정 시험에서 80.8%의 환자가 ASAS 20 반응을 달성한 것으로 나타났습니다.

NSAID 불응성 axial SpA의 치료 옵션이 제한되어 있으므로 불응성 axial SpA에서 tofacitinib의 효능을 평가하고자 합니다. 우리나라에서는 축성 척추관절염에 대한 tofacitinib 연구는 없습니다. 방글라데시에서는 토파시티닙이 항TNF 바이오의약품보다 저렴해 치료비를 줄일 수 있다.

연구의 근거 NSAID 불응성 축성 SpA를 치료하기 위한 제한된 옵션이 있습니다. 따라서 적절한 치료 옵션, 효능, 장기 안전성 및 내약성을 선택해야 합니다. 최근 항종양괴사인자-α(TNF-α) 활성을 갖는 생물학적 제제가 난치성 축상 SpA의 1차 치료제로 고려되고 있다. 그러나 이러한 약물은 우리나라 대부분의 사람들이 구입하기에는 비용이 많이 들고 잠복결핵의 활성화 위험도 증가하며 악성종양, 혈액학적 장애 및 다양한 감염과 같은 기타 부작용이 여전히 문제입니다. n 우리나라에서 이 약은 많은 사람들이 저렴하게 구입할 수 있고 정제 형태로 제공되기 때문에 약물 순응도가 생물학적 약물보다 더 나을 것입니다.

연구 가설

귀무 가설:

토파시티닙은 NSAID 내화성 축성 SpA에 효과적이지 않습니다.

대립 가설:

Tofacitinib은 NSAID 불응성 축성 SpA의 치료에 효과적입니다. 토파시티닙은 NSAID 불응성 축성 SpA의 치료에 안전합니다.

목적 1차 목적 NSAID 불응성 축성 SpA의 치료에서 토파시티닙의 효능 및 안전성을 평가하기 위함

2차 목표 NSAID 불응성 축성 SpA의 치료에서 10mg 및 20mg 토파시티닙의 효능 및 안전성을 비교하기 위함.

방법론 연구 설계: 개방형 비통제 임상 시험. 연구 장소 Dhaka Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University(BSMMU) 류마티스내과 외래.

학습 기간:

IRB 승인 후 1년 반

연구 인구:

axSpA에 대한 ASAS 분류 기준을 충족하고 NSAID에 반응하지 않는 BSMMU 류마티스 외래 환자 부서에 참석하는 45세 미만의 요통 >3개월 및 통증 시작 연령의 성인 환자가 연구 대상으로 고려됩니다.

샘플 크기 계산 필요한 정보:

1. P1=한 그룹의 결과
2. P2= 다른 그룹의 결과
3. Zα= 명확한 유의 수준의 Z 값
4. Zβ = 확정된 거듭제곱에서의 Z 값. 공식: n = n = 각 그룹의 표본 크기 이 연구의 표본 크기 계산:(van der Heijde D, 2017) P1= 81%(0.81) P2= 41%(0.41)

5% 유의 수준에서 Zα=1.96 Zβ= 90% 검정력에서 1.28(β=0.1인 경우) n =2.475x10.497 =25.96

표본 크기: 약 10%의 탈락을 고려하여 총 30명의 피험자가 포함됩니다.

샘플링: 연속

연구 절차 BSMMU의 류마티스과 외래 환자 부서에서 18개월(2017년 5월부터 2018년 8월까지) 동안 공개 라벨이 지정된 전향적, 통제되지 않은 연구가 수행됩니다. NSAID 불응성 축 SpA 환자 총 30명이 연구에 등록됩니다. 모든 참가자로부터 정보에 입각한 서면 동의를 얻습니다.

포함 기준을 충족하는 연구 피험자는 tofacitinib 5mg BD를 받게 됩니다.

연구 그룹의 모든 환자는 질병 이력, 임상 검사 및 기본 조사를 거칩니다. 기준선 특성 및 변수는 치료 시작, 4주, 12주 및 24주에 기록됩니다. 효능의 1차 종점은 12주차 말에 ASAS 20 반응을 사용하여 평가될 것입니다. 12주 말에 1차 종점을 달성할 환자는 동일한 용량을 계속 투여하고 1차 종점을 달성하지 못할 환자는 tofacitinib10 mg BD를 투여합니다. 24주 말까지 치료에 반응하지 않는 환자는 치료를 중단하고 대체 치료를 시작합니다. 모든 기본 변수가 기록되고 통계 분석이 수행됩니다.

장기 침범 또는 입원이 필요한 생명을 위협하는 감염과 같은 심각한 약물 관련 부작용이 발생하는 환자는 연구에서 제외됩니다.

안전성 평가:

임상 및 실험실 매개변수는 1, 3, 6개월에 모니터링됩니다.

환자 후속 조치 일정:

후속 조치는 4주차, 12주차 및 24주차 말에 이루어집니다. 자세한 병력을 추적할 때마다 철저한 신체 검사와 일부 조사가 부작용을 평가하기 위해 수행됩니다.

실험실 조사:

CBC, ESR 및 CRP, S. 크레아티닌, S. ALT 및 소변 RME는 후속 조치 중에 수행됩니다.

연구 참가자 중단 기준:

참가자는 다음과 같은 경우 연구에서 제외됩니다. 환자가 정기적으로 후속 조치를 취하지 않는 경우. 환자에게 독성이 나타나는 경우 - 심한 약물이상반응, 감염(TB) 등 환자가 스스로 약을 끊는 경우.

변수:

인구 통계 변수

1. 나이
2. 성별
3. 교육
4. 직업
5. 월 소득
6. BMI 결과 변수 평가 국제척추관절염학회-20(ASAS-20) 반응 평가 국제척추관절염학회-50(ASAS-50) 반응 평가 국제척추관절염국제학회-70(ASAS-70) 반응 평가 강직성 척추염 활동 점수-CRP( ASDAS-CRP) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-ESR(ASDAS-ESR) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index(BASFI) 조조 강직 기간 환자 종합 평가 및 NRS/VAS에 대한 의사 종합 평가 통계적 분석 끝점의 그룹 내 값 사이의 통계적 유의도는 관측값이 정규 분포인 경우 paired t test로 분석하고, 그렇지 않으면 paired Wilcoxon signed rank test와 비교합니다. 연관성의 확률은 Spearman의 순위 상관 계수를 계산하여 평가됩니다. P 값은 <0.05인 경우 중요한 것으로 간주됩니다.

품질 보증 전략 이것은 통제되지 않은 임상 시험이 될 것입니다. 광범위한 문헌 검색이 수행되었습니다. 가이드 및 공동 가이드의 직접 감독이 이루어집니다. 수사관은 충분히 훈련될 것입니다. 환자는 무료로 제공되는 토파시티닙을 제외한 약국에서 약을 구입하고 이러한 모든 약은 조사관이 검사합니다. 약물 순응도를 확인하기 위해 월간 알약 수를 세게 됩니다. 환자는 전체 연구 기간 동안 tofacitinib(Rifampicin,ketoconazole)과 상호 작용하는 다른 약물을 복용하지 않도록 적절하게 교육할 것입니다. 추적 방문 시마다 환자는 다음을 제외한 다른 약물을 복용하지 않았는지 확인합니다. 우리가 제안한. 후속 조치의 손실을 방지하기 위해 환자와 간병인의 전화 번호를 수집하고 영구 및 현재 주소를 세심하게 기록합니다. 그들은 매달 후속 방문을 위해 오라고 조언할 것입니다. 어떤 환자가 그것을 놓치면 그/그녀는 그들의 위치를 ​​알기 위해 전화로 연락을 받을 것입니다. 전화로 연락할 수 없는 경우 현재 영구 주소로 편지가 발송됩니다. 그들이 회신하지 않고 그들이 근처에 살고 있다면 나 자신이나 자원 봉사자가 그의 거주자에게 보내질 것입니다. 연구 상태의 검토는 가이드와 함께 연구자에 의해 격주로 수행됩니다. 10% 데이터는 가이드가 무작위로 확인합니다. 편견 없는 공부가 될 것입니다. 수집 후 모든 데이터는 부적절성, 부적절성 및 불일치 여부를 확인합니다. 관련이 없고 일치하지 않는 데이터는 폐기됩니다.