Seguridad y eficacia de tofacitinib en el tratamiento de la espondiloartritis axial refractaria a los AINE: un ensayo clínico

INTRODUCCIÓN La espondiloartritis (EspA) es una de las formas más prevalentes de artritis inflamatoria crónica. Afecta aproximadamente al 0,01-2,5% en todo el mundo. La prevalencia estimada de SpA en India es de 0,1 a 0,2 % y la prevalencia en Bangladesh es de aproximadamente 1,2 %.

Janus quinasa (JAK) es una familia de tirosina quinasa intracelular no receptora que transduce señales mediadas por citoquinas a través de la vía de transducción de señales JAK y activación de transcriptores (JAK-STAT). La vía de señalización JAK-STAT transmite información de señales químicas extracelulares al núcleo, lo que da como resultado la transcripción del ADN y la expresión de genes implicados en la inmunidad, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la oncogénesis.

Tofacitinib actúa inhibiendo la vía JAK-STAT, en particular JAK1 y/JAK3 de células multilinaje, inhibiendo así los linfocitos. Inhibe la producción de interleucina IL-17, IL-21, IL-23 e interferón IFN-γ por parte de las células T CD4 Actúa sobre las células dendríticas (DC) y suprime la producción de citocinas inflamatorias y la expresión de moléculas coestimuladoras, también suprime la capacidad estimulante de las células T de las DC . Estos indican que la amplia gama de efectos biológicos de tofacitinib que afectan directa e indirectamente la vía de las citocinas modulan la respuesta inmunitaria y reducen las inflamaciones.

Los pacientes con SpA axial tratados con tofacitinib experimentaron reducciones clínicamente significativas en las inflamaciones de la resonancia magnética axial y, por lo tanto, un aumento en las tasas de respuesta clínica. Un ensayo aleatorizado de fase II de 16 semanas en pacientes con EA que recibieron tofacitinib mostró que el 80,8 % de los pacientes lograron una respuesta ASAS 20 .

Dado que las opciones terapéuticas de la EspA axial refractaria a los AINE son limitadas, queremos evaluar la eficacia de tofacitinib en la EspA axial refractaria. En nuestro país no existen estudios de tofacitinib en espondiloartritis axial. En Bangladesh, el tofacitinib es más económico que los productos biológicos anti-TNF, por lo que reducirá el costo del tratamiento.

Justificación del estudio Existen opciones limitadas para el tratamiento de la SpA axial refractaria a los AINE. Por lo tanto, se debe considerar elegir las opciones terapéuticas adecuadas, la eficacia, la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad. Recientemente, los agentes biológicos que tienen actividad contra el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) ahora se consideran como tratamiento de primera línea para SpA axial refractaria. Pero estos medicamentos son costosos y difíciles de adquirir por la mayoría de la gente de nuestro país y también existe un mayor riesgo de activación de la tuberculosis latente, otros efectos adversos como tumores malignos, trastornos hematológicos e infecciones diversas siguen siendo un problema. En nuestro país, este medicamento es menos costoso y asequible para muchas personas y, como está disponible en forma de tableta, el cumplimiento del medicamento será mejor que el de los medicamentos biológicos.

Hipótesis de la investigación

Hipótesis nula:

Tofacitinib no es eficaz en la EspA axial refractaria a los AINE.

Hipótesis alternativa:

Tofacitinib es eficaz en el tratamiento de la SpA axial refractaria a los AINE. Tofacitinib es seguro en el tratamiento de SpA axial refractaria a AINE.

Objetivos Objetivo principal Evaluar la eficacia y la seguridad de tofacitinib en el tratamiento de la EspA axial refractaria a los AINE

Objetivos secundarios Comparar la eficacia y la seguridad de 10 mg y 20 mg de tofacitinib en el tratamiento de la SpA axial refractaria a los AINE.

Metodología Diseño del estudio: Ensayo clínico no controlado de etiqueta abierta. Lugar de estudio Departamento ambulatorio de reumatología, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka.

Periodo de estudio:

Un año y medio después de la autorización del IRB

Población de estudio:

Se considerarán para el estudio pacientes adultos con dolor de espalda > 3 meses y edad de inicio del dolor < 45 años de edad, que acudan al servicio de consulta externa de reumatología, BSMMU, que cumplan con los criterios de clasificación ASAS para axSpA y refractarios a AINE.

Cálculo del tamaño de la muestra Información necesaria:

1. P1=Resultado de un grupo
2. P2= Resultado de otro grupo
3. Zα= valor Z a un nivel definido de significancia
4. Zβ = Valor Z a una potencia definida. Fórmula: n = n = tamaño de muestra para cada grupo Cálculo del tamaño de muestra para este estudio: (van der Heijde D, 2017) P1= 81 % (0,81) P2= 41 % (0,41)

Zα=1,96 al 5% de nivel de significación Zβ= 1,28 al 90% de potencia (cuando β=0,1) n =2,475x10,497 =25,96

Tamaño de la muestra: Se incluirán un total de 30 sujetos considerando alrededor del 10% de abandono.

Muestreo: Consecutivo

Procedimiento del estudio Se llevará a cabo un estudio prospectivo no controlado abierto en el Departamento de Reumatología para pacientes ambulatorios de BSMMU durante 18 meses (de mayo de 2017 a agosto de 2018). Un total de 30 pacientes con SpA axial refractaria a AINE se inscribirán en el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

Los sujetos del estudio que cumplan los criterios de inclusión recibirán tofacitinib 5 mg BD.

Todos los pacientes en el grupo de estudio pasarán por el historial de la enfermedad, el examen clínico y las investigaciones de referencia. Las características y variables basales se registrarán al inicio de la terapia, en las semanas 4, 12 y 24. El criterio principal de valoración de la eficacia se evaluará utilizando la respuesta ASAS 20 al final de la semana 12. Al final de la semana 12, aquellos pacientes que alcancen el criterio principal de valoración continuarán con la misma dosis y aquellos pacientes que no logren el criterio principal de valoración recibirán tofacitinib 10 mg BD. Aquellos pacientes que no respondan al tratamiento al final de la semana 24 suspenderán la terapia y recibirán un tratamiento alternativo. Se registrarán todas las variables de línea de base y se realizarán análisis estadísticos.

Los pacientes que desarrollen un efecto adverso grave relacionado con el fármaco, como una infección potencialmente mortal con afectación de órganos o que requieran ingreso hospitalario, serán retirados del estudio.

Evaluación de la seguridad:

Los parámetros clínicos y de laboratorio serán monitoreados al 1°, 3° y 6° mes.

Horario de seguimiento del paciente:

El seguimiento se realizará al final de la semana 4, 12 y 24. En cada seguimiento, se realizará una historia clínica detallada, un examen físico completo y algunas investigaciones para evaluar los efectos adversos.

Investigaciones de laboratorio:

Durante el seguimiento se realizarán CBC, ESR y CRP, S. creatinina, S. ALT y RME en orina.

Criterios para descontinuar a un participante del estudio:

Un participante será excluido del estudio en las siguientes circunstancias. Si algún paciente no acude al seguimiento de forma rutinaria. Si los pacientes desarrollan toxicidad: reacciones adversas graves al medicamento, infecciones (TB), etc. Si los pacientes dejan de tomar el medicamento por sí mismos.

Variables:

Variables demograficas

1. Años
2. Género
3. Educación
4. Ocupación
5. Ingreso mensual
6. IMC Variables de resultado Evaluación de la respuesta de la Sociedad Internacional de Espondiloartritis-20 (ASAS-20) Evaluación de la respuesta de la Sociedad Internacional de Espondiloartritis-50 (ASAS-50) Evaluación de la respuesta de la Sociedad Internacional de Espondiloartritis-70 (ASAS-70) Puntuación de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante-CRP( ASDAS-CRP) Puntuación de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante-ESR (ASDAS-ESR) Índice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI) Índice funcional de espondilitis anquilosante de Bath (BASFI) Duración de la rigidez matutina Evaluación global del paciente y evaluación global del médico en NRS/VAS Análisis estadístico Los grados de significación estadística entre los valores intragrupo de los puntos finales se analizarán mediante la prueba t pareada si las observaciones se distribuyen normalmente, de lo contrario se compararán con la prueba de rango con signo de Wilcoxon pareada. Las probabilidades de asociaciones se evaluarán calculando el coeficiente de correlación de rangos de Spearman. Los valores de p se considerarán significativos si son <0,05.

Estrategia de aseguramiento de la calidad Será un ensayo clínico no controlado. Se realizó una extensa búsqueda bibliográfica. Se realizará supervisión directa por guía y co-guías. El investigador estará suficientemente capacitado. El paciente comprará los medicamentos en la farmacia, excepto tofacitinib, que se proporcionará sin costo alguno, y el investigador controlará todos estos medicamentos. Se realizará un conteo mensual de pastillas para garantizar la adherencia al medicamento. Se educará adecuadamente a los pacientes para que no tomen otros medicamentos que interactúen con tofacitinib (rifampicina, ketoconazol) durante todo el período del estudio. Durante su visita de seguimiento, cada vez que se asegure de que no esté tomando ningún otro medicamento excepto los sugerido por nosotros. Para evitar la pérdida de seguimiento, se recopilará el número de teléfono del paciente y del cuidador, y se anotará meticulosamente la dirección permanente y actual. Le aconsejarán que venga a una visita de seguimiento mensualmente. Si algún paciente se lo pierde, se lo contactará por teléfono para saber dónde se encuentra. Si no están disponibles por teléfono, se enviará una carta a su dirección actual y permanente. Si no respondieron y si viven cerca, yo mismo o un voluntario seremos enviados a su residente. El investigador con Guide realizará una revisión del estado del estudio cada quince días. Los datos del 10% serán revisados ​​aleatoriamente por el guía. Será un estudio imparcial. Después de la recopilación, todos los datos se verificarán en busca de inadecuación, irrelevancia e inconsistencia. Los datos irrelevantes e inconsistentes serán descartados.