Sikkerhed og effektivitet af Tofacitinib i behandlingen af ​​NSAID-refraktær aksial spondyloarthritis: et klinisk forsøg

INTRODUKTION Spondyloarthritis (SpA) er en af ​​de mest udbredte former for kronisk inflammatorisk arthritis. Det påvirker cirka 0,01-2,5% i hele verden. Estimeret forekomst af SpA i Indien er mellem 0,1 og 0,2 %, og forekomsten i Bangladesh er omkring 1,2 %.

Janus kinase (JAK) er en familie af intracellulær, ikke-receptor tyrosinkinase, der transducerer cytokin-medierede signaler via JAK-signaltransduktion og aktivering af transkriptorer (JAK-STAT)-vejen. JAK-STAT-signalvejen transmitterer information fra ekstracellulære kemiske signaler til kernen, hvilket resulterer i DNA-transkription og ekspression af gener involveret i immunitet, proliferation, differentiering, apoptose og onkogenese.

Tofacitinib virker ved at hæmme JAK-STAT-vejen, især JAK1 og/JAK3 af multilineage-celler og derved hæmme lymfocytter. Det hæmmer interleukin IL-17, IL-21, IL-23 og interferon IFN-y produktioner af CD4 T-celler virker på dendritiske celler (DC'er) og undertrykker inflammatoriske cytokinproduktioner og ekspression af costimulerende molekyler, også undertrykt T-cellestimulerende kapacitet af DC'er . Disse indikerer, at en bred vifte af biologiske virkninger af tofacitinib, der direkte og indirekte påvirker cytokinvejen og derved modulerer immunrespons og reducerer inflammationer.

Axial SpA-patienter behandlet med tofacitinib oplevede klinisk betydningsfulde reduktioner i aksiale MR-inflammationer og dermed øgede kliniske responsrater. Et 16-ugers, fase II, randomiseret forsøg med AS-patienter med tofacitinib viste, at 80,8 % af patienterne opnåede ASAS 20-respons.

Da de terapeutiske muligheder for NSAID refraktær aksial SpA er begrænsede, ønsker vi at vurdere effektiviteten af ​​tofacitinib i refraktær aksial SpA. I vores land er der ingen undersøgelser af tofacitinib på aksial spondyloarthritis. I Bangladesh er tofacitinib billigere end biologiske anti-TNF-midler, så det vil reducere behandlingsomkostningerne.

Begrundelse for undersøgelsen Der er begrænsede muligheder for behandling af NSAID refraktær aksial SpA. Derfor bør valg af passende terapeutiske muligheder, effekt, langsigtet sikkerhed og tolerabilitet overvejes. For nylig er biologiske midler med antitumornekrosefaktor-a (TNF-a) aktivitet nu betragtet som 1. liniebehandling for refraktær aksial SpA. Men disse lægemidler er dyre, svære at få råd til for de fleste af befolkningen i vores land, og der er også øget risiko for aktivering af den latente tuberkulose, andre negative virkninger som maligniteter, hæmatologiske lidelser og forskellige infektioner er stadig et problem. I vores land er dette lægemiddel billigere til en overkommelig pris for mange mennesker, og da det er tilgængeligt i tabletform, vil lægemiddeloverholdelse være bedre end biologiske lægemidler.

Forskning Hypotese

Nulhypotesen:

Tofacitinib er ikke effektivt ved NSAID refraktær aksial SpA.

Alternativ hypotese:

Tofacitinib er effektivt til behandling af NSAID refraktær aksial SpA. Tofacitinib er sikkert i behandlingen af ​​NSAID refraktær aksial SpA.

Mål Primært mål At vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​tofacitinib i behandlingen af ​​NSAID refraktær aksial SpA

Sekundære mål At sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​10 mg og 20 mg tofacitinib til behandling af NSAID refraktær aksial SpA.

Metodestudiedesign: Åbent ukontrolleret klinisk forsøg. Studiested Ambulant afdeling for reumatologi, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka.

Studieperiode:

Halvandet år efter IRB-godkendelse

Undersøgelsespopulation:

Voksne patienter med rygsmerter >3 måneder og alder for debut af smerte ved <45 år, der går på ambulatorium for reumatologisk afdeling, BSMMU, som opfylder ASAS klassifikationskriterierne for axSpA og refraktære over for NSAID, vil blive overvejet i undersøgelsen.

Beregning af prøvestørrelse Nødvendig information:

1. P1=Resultat af én gruppe
2. P2= Resultat af en anden gruppe
3. Zα= Z -værdi ved et bestemt signifikansniveau
4. Zβ = Z -værdi ved en bestemt potens. Formel: n = n = stikprøvestørrelse for hver gruppe Prøvestørrelsesberegning for denne undersøgelse:(van der Heijde D, 2017) P1= 81% (0,81) P2= 41%(0,41)

Zα=1,96 ved 5 % signifikansniveau Zβ= 1,28 ved 90 % effekt (når β=0,1) n =2,475x10,497 =25,96

Prøvestørrelse: I alt 30 forsøgspersoner vil blive inkluderet i betragtning af omkring 10 % frafald.

Prøveudtagning: Konsekutiv

Undersøgelsesprocedure En åben prospektiv, ukontrolleret undersøgelse vil blive udført i ambulant afdeling for reumatologi, BSMMU i 18 måneder (maj 2017 til august 2018). I alt 30 patienter med NSAID refraktær aksial SpA vil blive inkluderet i undersøgelsen. Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke fra alle deltagere.

De forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne, vil modtage tofacitinib 5 mg BD.

Alle patienter i undersøgelsesgruppen vil gennemgå sygdomshistorie, klinisk undersøgelse og baseline undersøgelser. Baseline-karakteristika og variabler vil blive registreret ved påbegyndelse af terapien, 4., 12. og 24. uge. Det primære effektmål vil blive vurderet ved brug af ASAS 20-respons i slutningen af ​​12. uge. I slutningen af ​​12. uge vil disse patienter, der vil opnå primært endepunkt, fortsætte med den samme dosis, og de patienter, som ikke vil opnå primært endepunkt, vil blive sat på tofacitinib 10 mg BD. De patienter, der ikke vil reagere på behandlingen ved udgangen af ​​24. uge, vil afbryde behandlingen og påbegynde alternativ behandling. Alle basislinjevariabler vil blive registreret, og statistisk analyse vil blive udført.

Patienter, der udvikler alvorlige lægemiddelrelaterede bivirkninger såsom livstruende infektion med organinvolvering eller kræver hospitalsindlæggelse, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Sikkerhedsvurdering:

Kliniske og laboratorieparametre vil blive monitoreret ved 1., 3. og 6. måned.

Patientopfølgningsplan:

Opfølgning vil ske i slutningen af ​​4., 12. og 24. uge. Ved hver opfølgning vil der blive foretaget en detaljeret anamnese, en grundig fysisk undersøgelse og nogle undersøgelser for at evaluere de negative virkninger.

Laboratorieundersøgelser:

CBC, ESR og CRP, S. kreatinin, S. ALT og urin RME vil blive udført under opfølgningen.

Kriterier for at afbryde en undersøgelsesdeltager:

En deltager vil blive udelukket fra undersøgelsen under følgende omstændigheder: Hvis en patient undlader at komme til rutinemæssig opfølgning. Hvis patienter udvikler toksicitet - Alvorlige bivirkninger, infektioner (TB) osv. Hvis patienter stopper for at tage stoffet af sig selv.

Variabler:

Demografiske variabler

1. Alder
2. Køn
3. Uddannelse
4. Beskæftigelse
5. Månedlig indkomst
6. BMI udfaldsvariable Vurdering af Spondyloarthritis International Society-20(ASAS-20) respons Vurdering af Spondyloarthritis International Society-50(ASAS-50) respons Vurdering af Spondyloarthritis International Society-70(ASAS-70) respons Ankyloserende spondylitis Disease-CRP( Activity Score ASDAS-CRP) Ankyloserende Spondylitis Disease Activity Score-ESR(ASDAS-ESR) Bath Ankyloserende Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) Bath Ankyloserende Spondylitis Functional Index (BASFI) Varighed af morgenstivhed Patient global vurdering & Læge global vurdering på NRS/VAS Statistic Graderne af statistisk signifikans mellem endepunkternes intragruppeværdier vil blive analyseret ved parret t-test, hvis observationerne er normalfordelte, ellers vil den blive sammenlignet med parret Wilcoxon signed rank test. Sandsynligheder for associationer vil blive vurderet ved at beregne Spearmans rangkorrelationskoefficient. P-værdier vil blive betragtet som signifikante, hvis de vil være <0,05.

Kvalitetssikringsstrategi Dette vil være et ukontrolleret klinisk forsøg. Der blev foretaget en omfattende litteratursøgning. Direkte supervision af guide og co-guider vil blive udført. Efterforskeren vil være tilstrækkeligt uddannet. Patienten vil købe lægemidlerne fra apoteket undtagen tofacitinib, som vil give gratis, og alle disse lægemidler vil blive kontrolleret af investigator. Månedlig pilletælling vil blive udført for at sikre overholdelse af lægemidlet. Patienterne vil blive oplært ordentligt til ikke at tage anden medicin, der interagerer med tofacitinib (Rifampicin, ketoconazol) i hele undersøgelsesperioden. Under hans/hendes opfølgningsbesøg vil det hver gang blive sikret, at han/hun ikke tager anden medicin, undtagen de foreslået af os. For at forhindre tab af opfølgning vil der blive indsamlet telefonnummer på patient og pårørende, permanent og nuværende adresse vil blive noteret omhyggeligt. De vil råde til at komme til et opfølgningsbesøg hver måned. Hvis en patient savner det, vil han/hun blive kontaktet over telefon for at vide, hvor de er. Hvis de ikke er tilgængelige telefonisk, vil der blive sendt et brev til deres nuværende og faste adresse. Hvis de undlod at svare, og hvis de bor i nærheden, vil jeg selv eller en frivillig blive sendt til hans/hendes beboer. Gennemgang af undersøgelsesstatus vil blive foretaget hver fjortende dag af investigator med Guide. 10% data vil blive kontrolleret tilfældigt af guiden. Det bliver en uvildig undersøgelse. Efter indsamlingen vil alle data blive kontrolleret for utilstrækkelighed, irrelevans og inkonsistens. Irrelevante og inkonsistente data vil blive kasseret.