Tofasitinibin turvallisuus ja tehokkuus tulehduskipulääkkeiden tulenkestävän aksiaalisen spondylartriitin hoidossa: kliininen tutkimus

JOHDANTO Spondyloartriitti (SpA) on yksi kroonisen tulehduksellisen niveltulehduksen yleisimmistä muodoista. Se vaikuttaa noin 0,01-2,5 %:iin maailmanlaajuisesti. SpA:n arvioitu esiintyvyys Intiassa on 0,1-0,2 % ja Bangladeshissa noin 1,2 %.

Januskinaasi (JAK) on solunsisäisten, ei-reseptorityrosiinikinaasien perhe, joka välittää sytokiinivälitteisiä signaaleja JAK-signaalitransduktion ja transkriptorien aktivoinnin (JAK-STAT) kautta. JAK-STAT-signalointireitti välittää tietoa solunulkoisista kemiallisista signaaleista tumaan, mikä johtaa DNA:n transkriptioon ja immuniteettiin, proliferaatioon, erilaistumiseen, apoptoosiin ja onkogeneesiin osallistuvien geenien ilmentymiseen.

Tofasitinibi vaikuttaa estämällä JAK-STAT-reittiä, erityisesti monilinjaisten solujen JAK1- ja/JAK3-reittiä, mikä estää lymfosyyttejä. Se estää interleukiini-IL-17:n, IL-21:n, IL-23:n ja interferonin IFN-y:n tuotantoa CD4 T-soluilla, vaikuttaa dendriittisoluihin (DC:t) ja tukahduttaa tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa ja kostimuloivien molekyylien ilmentymistä sekä tukahduttaa DC:iden T-solujen stimulaatiokykyä. . Nämä osoittavat, että tofasitinibin laajat biologiset vaikutukset, jotka vaikuttavat suoraan ja epäsuorasti sytokiinireittiin, moduloivat siten immuunivastetta ja vähentävät tulehduksia.

Tofasitinibillä hoidetut aksiaaliset SpA-potilaat vähensivät kliinisesti merkittävästi aksiaalisia MRI-tulehduksia ja näin ollen lisääntyivät kliininen vaste. 16 viikkoa kestänyt vaiheen II satunnaistettu tutkimus ASAS-potilailla tofasitinibia saaneilla osoitti, että 80,8 % potilaista saavutti ASAS 20 -vasteen.

Koska tulehduskipulääkkeiden refraktaarisen aksiaalisen SpA:n terapeuttiset vaihtoehdot ovat rajalliset, haluamme arvioida tofasitinibin tehokkuutta tulenkestävän aksiaalisen SpA:n hoidossa. Maassamme ei ole tutkimuksia tofasitinibistä aksiaalisessa spondylartriitissa. Bangladeshissa tofasitinibi on halvempaa kuin anti-TNF-biologiset aineet, joten se alentaa hoitokustannuksia.

Tutkimuksen perustelut NSAID-tulehduksellisen aksiaalisen SpA:n hoitoon on rajoitetusti vaihtoehtoja. Siksi sopivien hoitovaihtoehtojen valintaa, tehoa, pitkäaikaista turvallisuutta ja siedettävyyttä tulee harkita. Viime aikoina biologisia aineita, joilla on antituumorinekroositekijä-a (TNF-a) -aktiivisuutta, pidetään nyt ensimmäisen linjan hoitona tulenkestävän aksiaalisen SpA:n hoidossa. Mutta näihin lääkkeisiin on kalliisti vaikea varaa useimmilla maamme ihmisillä, ja piilevän tuberkuloosin aktivoitumisriski kasvaa, muut haittavaikutukset, kuten pahanlaatuiset kasvaimet, hematologiset häiriöt ja erilaiset infektiot, ovat edelleen ongelma. maassamme tämä lääke on halvempi ja edullinen monille ihmisille, ja koska se on saatavilla tablettimuodossa, lääkkeiden noudattaminen on parempi kuin biologiset lääkkeet.

Tutkimushypoteesi

Nollahypoteesi:

Tofasitinibi ei tehoa tulehduskipulääkkeiden tulenkestävään aksiaaliseen SpA:han.

Vaihtoehtoinen hypoteesi:

Tofasitinibi on tehokas NSAID-tulehduksellisen aksiaalisen SpA:n hoidossa. Tofasitinibi on turvallinen tulehduskipulääkkeiden tulenkestävän aksiaalisen SpA:n hoidossa.

Tavoitteet Ensisijainen tavoite Arvioida tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta NSAID-tulehduksellisen aksiaalisen SpA:n hoidossa

Toissijaiset tavoitteet Vertaa 10 mg:n ja 20 mg:n tofasitinibin tehoa ja turvallisuutta NSAID-tulehduksellisen aksiaalisen SpA:n hoidossa.

Metodologia Tutkimussuunnittelu: Avoin, kontrolloimaton kliininen tutkimus. Opintopaikka Reumatologian avohoitolaitos, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka.

Opiskelujakso:

Puolitoista vuotta IRB-selvityksen jälkeen

Tutkimuspopulaatio:

Tutkimuksessa otetaan huomioon aikuispotilaat, joilla on yli 3 kuukauden selkäkipu ja jotka alkavat kipua alle 45 vuoden iässä, jotka ovat BSMMU:n reumatologian avohoidossa ja jotka täyttävät axSpA:n ASAS-luokituskriteerit ja jotka eivät kestä NSAID-lääkkeitä.

Otoskoon laskenta Tarvittavat tiedot:

1. P1=Yhden ryhmän tulos
2. P2 = Toisen ryhmän tulos
3. Zα= Z -arvo määrätyllä merkitsevyystasolla
4. Zβ = Z -arvo määrätyllä teholla. Kaava: n = n = kunkin ryhmän otoskoko Tämän tutkimuksen otoskoon laskelma: (van der Heijde D, 2017) P1 = 81 % (0,81) P2 = 41 % (0,41)

Zα = 1,96 5 %:n merkitsevyystasolla Zβ = 1,28 90 % teholla (kun β = 0,1) n = 2,475 x 10,497 =25,96

Otoskoko: Mukana on yhteensä 30 koehenkilöä, kun otetaan huomioon noin 10 %:n keskeyttäminen.

Näytteenotto: peräkkäinen

Tutkimusmenettely Avoin leimattu prospektiivinen, kontrolloimaton tutkimus suoritetaan BSMMU:n reumatologian avohoidossa 18 kuukauden ajan (toukokuusta 2017 elokuuhun 2018). Tutkimukseen otetaan yhteensä 30 potilasta, joilla on NSAID-refraktorinen aksiaalinen SpA. Kaikilta osallistujilta hankitaan tietoinen kirjallinen suostumus.

Osallistumiskriteerit täyttävät tutkimushenkilöt saavat tofasitinibia 5 mg BD:tä.

Kaikki tutkimusryhmän potilaat käyvät läpi sairaushistorian, kliinisen tutkimuksen ja perustutkimukset. Perusominaisuudet ja muuttujat kirjataan hoidon alussa, 4., 12. ja 24. viikolla. Tehon ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan ASAS 20 -vasteella 12. viikon lopussa. Viikon 12 lopussa niille potilaille, jotka saavuttavat ensisijaisen päätetapahtuman, jatketaan samalla annoksella ja niille potilaille, jotka eivät saavuta ensisijaista päätetapahtumaa, annetaan tofasitinibi 10 mg BD. Potilaat, jotka eivät reagoi hoitoon 24. viikon lopussa, keskeyttävät hoidon ja aloittavat vaihtoehtoisen hoidon. Kaikki perusmuuttujat tallennetaan ja tilastollinen analyysi tehdään.

Potilaat, joille kehittyy vakavia lääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia, kuten henkeä uhkaava infektio, johon liittyy elintoimintoja, tai jotka vaativat sairaalahoitoa, poistetaan tutkimuksesta.

Turvallisuusarviointi:

Kliiniset ja laboratorioparametrit seurataan 1., 3. ja 6. kuukauden kohdalla.

Potilaan seuranta-aikataulu:

Seuranta tehdään viikon 4, 12 ja 24 lopussa. Jokaisen seurannan yhteydessä tehdään yksityiskohtainen historia, perusteellinen fyysinen tutkimus ja joitain tutkimuksia haittavaikutusten arvioimiseksi.

Laboratoriotutkimukset:

CBC, ESR ja CRP, S. kreatiniini, S. ALT ja virtsan RME tehdään seurannan aikana.

Kriteerit tutkimukseen osallistujan keskeyttämiselle:

Osallistuja suljetaan pois tutkimuksesta seuraavissa olosuhteissa: Jos joku potilas ei tule rutiininomaiseen seurantaan. Jos potilaalle kehittyy myrkyllisyys - vakavat haittavaikutukset, infektiot (TB) jne. Jos potilas lopettaa lääkkeen ottamisen itse.

Muuttujat:

Demografiset muuttujat

1. Ikä
2. Sukupuoli
3. koulutus
4. Ammatti
5. Kuukausitulot
6. BMI tulosmuuttujat Spondyloarthritis International Society-20 (ASAS-20) -vasteen arviointi Spondyloarthritis International Society-50 (ASAS-50) -vasteen arviointi Spondyloarthritis International Society-70 (ASAS-70) vasteen arviointi Selkärankareumataudin aktiivisuuspisteet-CRP ASDAS-CRP) Selkärankareumataudin aktiivisuuspisteet-ESR(ASDAS-ESR) kylpyselkärankareumataudin aktiivisuusindeksi (BASDAI) kylpyselkärankareuman toiminnallinen indeksi (BASFI) Aamujäykkyyden kesto Potilaan globaali analyysi NRS/VAS-tilastotutkimuksesta Päätepisteiden ryhmän sisäisten arvojen väliset tilastollisen merkitsevyyden asteet analysoidaan pari-t-testillä, jos havainnot ovat normaalijakautuneita, muuten sitä verrataan parilliseen Wilcoxon-merkkiseen rank-testiin. Assosiaatioiden todennäköisyydet arvioidaan laskemalla Spearmanin rankkorrelaatiokerroin. P-arvoja pidetään merkitsevinä, jos ne ovat <0,05.

Laadunvarmistusstrategia Tämä on hallitsematon kliininen tutkimus. Tehtiin laaja kirjallisuushaku. Oppaan ja apuoppaiden suoraa ohjausta tehdään. Tutkija saa riittävästi koulutusta. Potilas ostaa lääkkeet apteekista lukuun ottamatta tofasitinibia, joka toimitetaan ilmaiseksi ja tutkija tarkistaa kaikki nämä lääkkeet. Kuukausittainen pillerimäärä tehdään lääkkeiden noudattamisen varmistamiseksi. Potilaat opastetaan asianmukaisesti olemaan käyttämättä muita lääkkeitä, joilla on vuorovaikutusta tofasitinibin kanssa (rifampisiini, ketokonatsoli) koko tutkimusjakson ajan. Hänen seurantakäynninsä aikana varmistetaan joka kerta, että hän ei käytä muita lääkkeitä kuin ne. meidän ehdottamamme. Seurannan menettämisen estämiseksi potilaan ja hoitajan puhelinnumero kerätään, pysyvä ja nykyinen osoite merkitään huolellisesti. He neuvovat tulemaan seurantakäynnille kuukausittain. Jos joku potilas kaipaa sitä, häneen ollaan yhteydessä puhelimitse, jotta he tietävät missä hän on. Jos he eivät ole tavoitettavissa puhelimitse, heille lähetetään kirje heidän nykyiseen ja pysyvään osoitteeseen. Jos he eivät vastanneet ja asuvat lähellä, niin minä itse tai joku vapaaehtoinen lähetetään hänen asukkaalleen. Tutkija tarkistaa tutkimuksen tilan kahden viikon välein oppaan kanssa. Opas tarkistaa satunnaisesti 10 % tiedoista. Siitä tulee puolueeton tutkimus. Keräyksen jälkeen kaikki tiedot tarkistetaan riittämättömyyden, epäolennaisuuden ja epäjohdonmukaisuuden varalta. Epäolennaiset ja epäjohdonmukaiset tiedot hylätään.