NSAID難治性軸性脊椎関節炎の治療におけるトファシチニブの安全性と有効性：臨床試験

はじめに 脊椎関節炎 (SpA) は、慢性炎症性関節炎の最も一般的な形態の 1 つです。 世界中で約 0.01 ～ 2.5% に影響します。 インドでの SpA の推定有病率は 0.1 ～ 0.2% で、バングラデシュでの有病率は約 1.2% です。

ヤヌスキナーゼ (JAK) は、JAK シグナル伝達および転写因子の活性化 (JAK-STAT) 経路を介してサイトカイン媒介シグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーです。 JAK-STATシグナル伝達経路は、細胞外の化学シグナルから核に情報を伝達し、その結果、免疫、増殖、分化、アポトーシス、発癌に関与する遺伝子のDNA転写と発現を引き起こします 。

トファシチニブは、JAK-STAT 経路、特に多系列細胞の JAK1 および/JAK3 を阻害することによって作用し、それによってリンパ球を阻害します。 CD4 T 細胞によるインターロイキン IL-17、IL-21、IL-23、インターフェロン IFN-γ の産生を阻害し、樹状細胞 (DC) に作用し、炎症性サイトカインの産生と共刺激分子の発現を抑制し、DC の T 細胞刺激能も抑制します。 . これらは、サイトカイン経路に直接的および間接的に影響を与えるトファシチニブの広範囲の生物学的効果により、免疫応答を調節し、炎症を軽減することを示しています。

トファシチニブで治療されたアキシャル SpA 患者は、アキシャル MRI 炎症の臨床的に意味のある減少を経験し、それによって臨床応答率が増加しました。 トファシチニブによる AS 患者に対する 16 週間の第 II 相無作為化試験では、80.8% の患者が ASAS 20 反応を達成したことが示されました。

NSAID 難治性軸性 SpA の治療選択肢は限られているため、難治性軸性 SpA におけるトファシチニブの有効性を評価したいと考えています。 私たちの国では、軸性脊椎関節炎に対するトファシチニブの研究はありません。 バングラデシュでは、トファシチニブは抗 TNF 生物学的製剤よりも安価であるため、治療費を削減できます。

研究の理論的根拠 NSAID 難治性軸性 SpA を治療するための選択肢は限られています。 したがって、適切な治療オプション、有効性、長期的な安全性、忍容性を選択することを考慮する必要があります。 最近、抗腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）活性を有する生物剤が、難治性軸性ＳｐＡの第一選択治療として考えられるようになった。 しかし、これらの薬は、わが国のほとんどの人々にとって高価で手に入れるのが難しく、潜在的な結核の活性化のリスクも高くなり、悪性腫瘍、血液障害、およびさまざまな感染症などの他の悪影響が依然として問題になっています. 私たちの国では、この薬は多くの人にとって手頃な価格で手頃な価格であり、錠剤として入手できるため、薬物コンプライアンスは生物学的薬よりも優れています.

研究仮説

帰無仮説：

トファシチニブは、NSAID 難治性の軸性 SpA には効果がありません。

対立仮説:

トファシチニブは、NSAID 難治性の軸性 SpA の治療に有効です。 トファシチニブは、NSAID 難治性の軸性 SpA の治療において安全です。

目的 主な目的 NSAID 難治性軸性 SpA の治療におけるトファシチニブの有効性と安全性を評価する

副次的な目的 NSAID 難治性軸性 SpA の治療における 10 mg と 20 mg のトファシチニブの有効性と安全性を比較すること。

方法論研究デザイン：オープンラベルの非対照臨床試験。 学習場所 バンガバンドゥ シェイク ムジブ医科大学 (BSMMU)、ダッカのリウマチ外来。

勉強期間：

IRBクリアランスから1年半後

調査対象母集団：

axSpA の ASAS 分類基準を満たし、NSAID に難治性の背部痛が 3 か月を超え、痛みの発症年齢が 45 歳未満で、リウマチ科、BSMMU の外来に通っている成人患者は、この研究の対象となります。

サンプルサイズの計算 必要な情報:

1. P1=1グループの結果
2. P2= 別のグループの結果
3. Zα= 明確な有意水準における Z 値
4. Zβ = 一定の累乗での Z 値。 式: n = n = 各グループのサンプル サイズ この研究のサンプル サイズの計算: (van der Heijde D, 2017) P1= 81% (0.81) P2= 41%(0.41)

Zα=1.96 (有意水準 5%) Zβ= 1.28 (検出力 90%) (β=0.1 の場合) n =2.475x10.497 =25.96

サンプルサイズ: 約 10% のドロップアウトを考慮して、合計 30 人の被験者が含まれます。

サンプリング: 連続

研究手順オープンラベルの前向き非対照研究は、BSMMUのリウマチ科の外来部門で18か月間（2017年5月から2018年8月まで）実施されます。 NSAID難治性軸性SpAの合計30人の患者が研究に登録されます。 すべての参加者から書面によるインフォームド コンセントが得られます。

選択基準を満たす研究対象は、トファシチニブ 5mg BD を受け取ります。

研究グループのすべての患者は、病歴、臨床検査、およびベースライン調査を受けます。 ベースラインの特徴と変数は、治療の開始時、4、12、および24週目に記録されます。 有効性の主要評価項目は、12 週目の終わりに ASAS 20 応答を使用して評価されます。 12 週目の終わりに、主要エンドポイントを達成する患者は同じ用量を継続し、主要エンドポイントを達成しない患者はトファシチニブ 10 mg BD を投与されます。 24週目の終わりに治療に反応しない患者は、治療を中止し、代替治療を受ける。 すべてのベースライン変数が記録され、統計分析が行われます。

臓器の関与を伴う生命を脅かす感染症または入院を必要とするような深刻な薬物関連の副作用を発症した患者は、研究から除外されます。

安全性評価:

臨床および実験パラメータは、1、3、および6か月目に監視されます。

患者の追跡スケジュール:

フォローアップは、4週目、12週目、24週目の終わりに行われます。 経過観察のたびに、詳細な病歴、徹底的な身体検査、および悪影響を評価するための調査が行われます。

実験室調査:

CBC、ESR、および CRP、S. クレアチニン、S. ALT、および尿 RME はフォローアップ中に行われます。

研究参加者の中止基準:

参加者は、次の状況で研究から除外されます。患者が定期的にフォローアップに来なかった場合。 患者が毒性を発現した場合 -重篤な副作用、感染症（TB）など 患者が自分で薬を服用するのをやめた場合。

変数:

人口統計学的変数

1. 年
2. 性別
3. 教育
4. 職業
5. 月収
6. BMI 結果変数 国際脊椎関節炎協会-20（ASAS-20）の評価 国際脊椎関節炎協会-50（ASAS-50）の反応の評価 国際脊椎関節炎協会-70（ASAS-70）の反応の評価 強直性脊椎炎 疾患活動性スコア-CRP( ASDAS-CRP) 強直性脊椎炎疾患活動性スコア-ESR(ASDAS-ESR) バス強直性脊椎炎疾患活動指数(BASDAI) バス強直性脊椎炎機能指数(BASFI) 朝のこわばりの持続時間 NRS/VAS に関する患者全体評価および医師全体評価 統計分析観測値が正規分布している場合、エンドポイントのグループ内値間の統計的有意性の程度は、対応のある t 検定によって分析されます。そうでない場合は、対応のあるウィルコクソンの符号付き順位検定と比較されます。 アソシエーションの確率は、スピアマンの順位相関係数を計算することによって評価されます。 P 値が <0.05 の場合、有意と見なされます。

品質保証戦略 これは非対照臨床試験になります。 広範な文献検索が行われました。 ガイド及びコガイドによる直接監修を行います。 調査員は十分な訓練を受けます。 患者は、無料で提供されるトファシチニブを除く薬局から薬を購入し、これらの薬はすべて治験責任医師によってチェックされます。 薬の遵守を確実にするために、毎月の錠剤カウントが行われます。 患者は、全研究期間中にトファシチニブ（リファンピシン、ケトコナゾール）と相互作用する他の薬を服用しないように適切に教育されます。私たちが提案しました。 フォローアップの損失を防ぐために、患者と介護者の電話番号が収集され、本籍地と現住所が細心の注意を払って記録されます。 彼らは、毎月フォローアップの訪問に来るようにアドバイスします。 患者がそれを見逃した場合、その患者は電話で連絡を受け、どこにいるかを知ることができます。 電話がつながらない場合は、現在の本籍地に手紙が送られます。 返信がない場合、近くに住んでいる場合は、私またはボランティアがその居住者に送られます。 調査状況のレビューは、調査員とガイドによって隔週で行われます。 10%のデータはガイドによってランダムにチェックされます。 偏りのない勉強になります。 収集後、すべてのデータは不適切、不適切、矛盾がないかチェックされます。 無関係で一貫性のないデータは破棄されます。