Bezpieczeństwo i skuteczność tofacytynibu w leczeniu osiowej spondyloartropatii opornej na NLPZ: badanie kliniczne

WPROWADZENIE Spondyloartropatia (SpA) jest jedną z najczęściej występujących postaci przewlekłego zapalenia stawów. Wpływa na około 0,01-2,5% na całym świecie. Szacunkowa częstość występowania SpA w Indiach wynosi od 0,1 do 0,2%, a częstość występowania w Bangladeszu wynosi około 1,2%.

Kinaza janusowa (JAK) to rodzina wewnątrzkomórkowych, niereceptorowych kinaz tyrozynowych, które przekazują sygnały, w których pośredniczą cytokiny, poprzez szlak przekazywania sygnału JAK-STAT i aktywacji transkrypcji (JAK-STAT). Szlak sygnałowy JAK-STAT przekazuje informacje z pozakomórkowych sygnałów chemicznych do jądra, co skutkuje transkrypcją DNA i ekspresją genów zaangażowanych w odporność, proliferację, różnicowanie, apoptozę i onkogenezę.

Tofacytynib działa poprzez hamowanie szlaku JAK-STAT, zwłaszcza JAK1 i/JAK3 komórek wieloliniowych, hamując w ten sposób limfocyty. Hamuje wytwarzanie interleukiny IL-17, IL-21, IL-23 i interferonu IFN-γ przez limfocyty T CD4 Działa na komórki dendrytyczne (DC) i hamuje produkcję cytokin zapalnych i ekspresję cząsteczek kostymulujących, a także hamuje zdolność DC do stymulacji limfocytów T . Wskazują one, że szeroki zakres efektów biologicznych tofacytynibu, który bezpośrednio i pośrednio wpływa na szlak cytokin, moduluje odpowiedź immunologiczną i zmniejsza stany zapalne.

Pacjenci z osiową SpA leczeni tofacytynibem doświadczyli klinicznie znaczącej redukcji zapalenia osiowego MRI, a tym samym zwiększonego odsetka odpowiedzi klinicznych. W 16-tygodniowym randomizowanym badaniu fazy II z udziałem pacjentów z ZA leczonych tofacytynibem wykazano, że 80,8% pacjentów uzyskało odpowiedź ASAS 20.

Ponieważ możliwości terapeutyczne osiowej SpA opornej na NLPZ są ograniczone, chcemy ocenić skuteczność tofacytynibu w osiowej SpA opornej na leczenie. W naszym kraju nie ma badań tofacytynibu na osiową spondyloartropatię. W Bangladeszu tofacitinib jest tańszy niż leki biologiczne anty-TNF, więc obniży koszty leczenia.

Uzasadnienie badania Możliwości leczenia osiowego SpA opornego na NLPZ są ograniczone. Dlatego przy wyborze odpowiednich opcji terapeutycznych należy wziąć pod uwagę skuteczność, długoterminowe bezpieczeństwo i tolerancję. Ostatnio środki biologiczne o aktywności przeciw czynnikowi martwicy nowotworu-α (TNF-α) są obecnie uważane za leczenie pierwszego rzutu w opornej osiowej SpA. Jednak leki te są drogie i trudno dostępne dla większości mieszkańców naszego kraju, istnieje również zwiększone ryzyko aktywacji utajonej gruźlicy, a inne działania niepożądane, takie jak nowotwory złośliwe, zaburzenia hematologiczne i różne infekcje, nadal stanowią problem. W naszym kraju ten lek jest tańszy i dostępny dla wielu ludzi, a ponieważ jest dostępny w postaci tabletek, więc zgodność z lekami będzie lepsza niż leków biologicznych.

Hipoteza badawcza

Hipoteza zerowa:

Tofacytynib nie jest skuteczny w osiowym SpA opornym na NLPZ.

Alternatywna hipoteza:

Tofacytynib jest skuteczny w leczeniu osiowej SpA opornej na NLPZ. Tofacytynib jest bezpieczny w leczeniu osiowej SpA opornej na NLPZ.

Cele Cel główny Ocena skuteczności i bezpieczeństwa tofacytynibu w leczeniu osiowej SpA opornej na NLPZ

Cele drugorzędne Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa 10 mg i 20 mg tofacytynibu w leczeniu osiowej SpA opornej na NLPZ.

Metodologia Projekt badania: Otwarte, niekontrolowane badanie kliniczne. Miejsce nauki Oddział ambulatoryjny Reumatologii, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka.

Okres nauki:

Półtora roku po zezwoleniu IRB

Badana populacja:

Do badania zostaną włączeni dorośli pacjenci z bólem kręgosłupa >3 miesięcy i wiekiem wystąpienia bólu <45 r.ż., zgłaszający się do poradni reumatologicznej BSMMU, którzy spełniają kryteria klasyfikacji ASAS dla axSpA i oporni na NLPZ.

Obliczenie wielkości próby Potrzebne informacje:

1. P1=Wynik jednej grupy
2. P2= Wynik innej grupy
3. Zα= Z -wartość na określonym poziomie istotności
4. Zβ = Z -wartość przy określonej potędze. Wzór: n = n = wielkość próby dla każdej grupy Obliczenie wielkości próby dla tego badania:(van der Heijde D, 2017) P1= 81% (0,81) P2= 41%(0,41)

Zα=1,96 przy 5% poziomie istotności Zβ=1,28 przy 90% mocy (gdy β=0,1) n =2,475x10,497 =25,96

Wielkość próby: Uwzględnionych zostanie łącznie 30 osób, biorąc pod uwagę około 10% rezygnacji.

Próbkowanie: kolejne

Procedura badania Otwarte, prospektywne, niekontrolowane badanie będzie prowadzone w ambulatoryjnym Oddziale Reumatologii BSMMU przez 18 miesięcy (od maja 2017 r. do sierpnia 2018 r.). Do badania zostanie włączonych łącznie 30 pacjentów z osiową SpA oporną na NLPZ. Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników.

Osoby badane spełniające kryteria włączenia otrzymają tofacitinib 5mg BD.

Wszyscy pacjenci w grupie badanej zostaną poddani historii choroby, badaniu klinicznemu i podstawowym badaniom. Wyjściowe charakterystyki i zmienne będą rejestrowane na początku terapii, w 4., 12. i 24. tygodniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności zostanie oceniony przy użyciu odpowiedzi ASAS 20 pod koniec 12. tygodnia. Pod koniec 12. tygodnia ci pacjenci, którzy osiągną pierwszorzędowy punkt końcowy, będą kontynuować leczenie tą samą dawką, a ci pacjenci, którzy nie osiągną głównego punktu końcowego, otrzymają tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ci pacjenci, którzy nie zareagują na leczenie do końca 24 tyg., zakończą terapię i przejdą na leczenie alternatywne. Wszystkie zmienne bazowe zostaną zarejestrowane i przeprowadzona zostanie analiza statystyczna.

Pacjenci, u których wystąpią poważne działania niepożądane związane z lekiem, takie jak zagrażające życiu zakażenie z zajęciem narządów lub wymagający hospitalizacji, zostaną wycofani z badania.

Ocena bezpieczeństwa:

Parametry kliniczne i laboratoryjne będą monitorowane w 1., 3. i 6. miesiącu.

Harmonogram obserwacji pacjenta:

Kontrola zostanie przeprowadzona pod koniec 4., 12. i 24. tygodnia. Podczas każdej wizyty kontrolnej zostanie przeprowadzony szczegółowy wywiad, dokładne badanie fizykalne i niektóre badania w celu oceny działań niepożądanych.

Badania laboratoryjne:

CBC, OB i CRP, S. kreatynina, S. ALT i RME moczu zostaną wykonane podczas obserwacji.

Kryteria przerwania udziału w badaniu:

Uczestnik zostanie wykluczony z badania w następujących okolicznościach: Jeśli pacjent nie zgłosi się rutynowo na wizytę kontrolną. Jeśli u pacjentów wystąpi toksyczność - Ciężkie niepożądane reakcje na lek, infekcje (TB) itp. Jeśli pacjenci przestają przyjmować lek samodzielnie.

zmienne:

Zmienne demograficzne

1. Wiek
2. Płeć
3. Edukacja
4. Zawód
5. Miesięczny przychód
6. BMI Zmienne wyniku Ocena odpowiedzi na zapalenie stawów kręgosłupa International Society-20 (ASAS-20) Ocena odpowiedzi na zapalenie stawów kręgosłupa International Society-50 (ASAS-50) Ocena odpowiedzi na zapalenie stawów kręgosłupa International Society-70 (ASAS-70) Wskaźnik aktywności choroby zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa-CRP ( ASDAS-CRP) Wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa-ESR (ASDAS-ESR) Wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w kąpieli (BASDAI) Wskaźnik czynnościowy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa w kąpieli (BASFI) Czas trwania sztywności porannej Ogólna ocena pacjenta i ogólna ocena lekarza na podstawie NRS/VAS Analiza statystyczna Stopnie istotności statystycznej między wartościami wewnątrzgrupowymi punktów końcowych zostaną przeanalizowane za pomocą sparowanego testu t, jeśli obserwacje mają rozkład normalny, w przeciwnym razie zostaną porównane za pomocą sparowanego testu rang Wilcoxona. Prawdopodobieństwa skojarzeń zostaną oszacowane przez obliczenie współczynnika korelacji rang Spearmana. Wartości P będą uważane za istotne, jeśli będą <0,05.

Strategia zapewniania jakości Będzie to niekontrolowane badanie kliniczne. Przeprowadzono obszerne przeszukiwanie literatury. Będzie prowadzony bezpośredni nadzór przewodnika i współprzewodników. Badacz zostanie odpowiednio przeszkolony. Pacjent zakupi leki w aptece z wyjątkiem tofacytynibu, który zapewni bezpłatnie, a wszystkie te leki zostaną sprawdzone przez badacza. Miesięczne liczenie pigułek będzie wykonywane w celu zapewnienia przestrzegania zaleceń lekarskich. Pacjent zostanie odpowiednio wyedukowany, aby nie przyjmował innych leków wchodzących w interakcje z tofacytynibem (ryfampicyna, ketokonazol) przez cały okres badania. Podczas każdej wizyty kontrolnej będzie upewniony, że nie przyjmuje żadnych innych leków poza tymi sugerowane przez nas. Aby zapobiec utracie kontaktu, zostaną zebrane numery telefonów pacjenta i opiekuna, a stały i aktualny adres zostanie skrupulatnie odnotowany. Doradzą comiesięczne wizyty kontrolne. Jeśli któryś z pacjentów będzie tęsknił, skontaktujemy się z nim telefonicznie, aby dowiedzieć się, gdzie się znajduje. Jeśli nie będą oni dostępni telefonicznie, zostanie wysłane pismo na ich obecny i stały adres. Jeśli nie odpiszą, a mieszkają w pobliżu, to ja lub wolontariusz zostaniemy odesłani do jego mieszkańca. Przegląd statusu badania będzie przeprowadzany co dwa tygodnie przez badacza z przewodnikiem. 10% danych zostanie wyrywkowo sprawdzonych przez przewodnika. To będzie obiektywne badanie. Po zebraniu wszystkie dane zostaną sprawdzone pod kątem nieadekwatności, nieistotności i niespójności. Nieistotne i niespójne dane zostaną odrzucone.