Bezpečnost a účinnost tofacitinibu v léčbě NSAID refrakterní axiální spondyloartritidy: Klinická studie

ÚVOD Spondyloartritida (SpA) je jednou z nejrozšířenějších forem chronické zánětlivé artritidy. Celosvětově postihuje přibližně 0,01-2,5 %. Odhadovaná prevalence SpA v Indii je mezi 0,1 až 0,2 % a prevalence v Bangladéši je asi 1,2 %.

Janusova kináza (JAK) je rodina intracelulárních, nereceptorových tyrosinkináz, které přenášejí cytokiny zprostředkované signály prostřednictvím JAK-signální transdukce a aktivace transkriptorů (JAK-STAT) dráhy. Signální dráha JAK-STAT přenáší informace z extracelulárních chemických signálů do jádra, což vede k transkripci DNA a expresi genů zapojených do imunity, proliferace, diferenciace, apoptózy a onkogeneze.

Tofacitinib působí tak, že inhibuje dráhu JAK-STAT, zejména JAK1 a/JAK3 víceřadých buněk, čímž inhibuje lymfocyty. Inhibuje produkci interleukinu IL-17, IL-21, IL-23 a interferonu IFN-γ CD4 T buňkami, působí na dendritické buňky (DC) a potlačuje produkci zánětlivých cytokinů a expresi kostimulačních molekul, také potlačuje stimulační kapacitu T buněk DC . Ty ukazují, že široká škála biologických účinků tofacitinibu, které přímo i nepřímo ovlivňují cytokinovou dráhu, a tím modulují imunitní odpověď a snižují záněty.

U pacientů s axiální SpA léčených tofacitinibem došlo ke klinicky významnému snížení axiálních zánětů MRI, a tím ke zvýšení míry klinické odpovědi. 16týdenní randomizovaná studie fáze II na pacientech s AS s tofacitinibem ukázala, že 80,8 % pacientů dosáhlo odpovědi ASAS 20.

Protože terapeutické možnosti NSAID refrakterní axiální SpA jsou omezené, chceme posoudit účinnost tofacitinibu u refrakterní axiální SpA. V naší zemi neexistují žádné studie tofacitinibu na axiální spondyloartrózu. V Bangladéši je tofacitinib levnější než biologická léčiva proti TNF, takže sníží náklady na léčbu.

Odůvodnění studie Možnosti léčby refrakterní axiální SpA na NSAID jsou omezené. Proto je třeba zvážit výběr vhodných terapeutických možností, účinnost, dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost. V poslední době jsou biologická činidla s aktivitou proti tumor nekrotizujícímu faktoru-a (TNF-a) nyní považována za léčbu 1. linie pro refrakterní axiální SpA. Tyto léky jsou však pro většinu obyvatel naší země finančně náročné a je zde také zvýšené riziko aktivace latentní tuberkulózy, problémem jsou stále další nežádoucí účinky jako malignity, hematologické poruchy a různé infekce. V naší zemi je tento lék pro mnoho lidí méně nákladný a protože je dostupný ve formě tablet, bude kompliance léků lepší než biologické léky.

Výzkumná hypotéza

Nulová hypotéza:

Tofacitinib není účinný u NSAID refrakterní axiální SpA.

Alternativní hypotéza:

Tofacitinib je účinný při léčbě NSAID refrakterní axiální SpA. Tofacitinib je bezpečný při léčbě NSAID refrakterní axiální SpA.

Cíle Primární cíl Zhodnotit účinnost a bezpečnost tofacitinibu v léčbě NSAID refrakterní axiální SpA

Sekundární cíle Porovnat účinnost a bezpečnost 10 mg a 20 mg tofacitinibu při léčbě NSAID refrakterní axiální SpA.

Metodologie Návrh studie: Otevřená nekontrolovaná klinická studie. Místo studia Ambulance revmatologie, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dháka.

Období studia:

Jeden a půl roku po schválení IRB

Studijní populace:

Do studie budou zvažováni dospělí pacienti s bolestmi zad >3 měsíce a věkem nástupu bolesti <45 let, navštěvující revmatologickou ambulanci BSMMU, kteří splňují klasifikační kritéria ASAS pro axSpA a refrakterní na NSAID.

Výpočet velikosti vzorku Potřebné informace:

1. P1=Výsledek jedné skupiny
2. P2= Výsledek jiné skupiny
3. Zα= Z -hodnota na určité hladině významnosti
4. Zβ = Z -hodnota při určité mocnině. Vzorec: n = n = velikost vzorku pro každou skupinu Výpočet velikosti vzorku pro tuto studii: (van der Heijde D, 2017) P1= 81 % (0,81) P2= 41 % (0,41)

Zα=1,96 při 5% hladině významnosti Zβ= 1,28 při 90% síle (když β=0,1) n =2,475x10,497 =25,96

Velikost vzorku: Celkem bude zahrnuto 30 subjektů s ohledem na opuštění přibližně 10 %.

Odběr vzorků: Konsekutivní

Postup studie Otevřená prospektivní, nekontrolovaná studie bude probíhat na ambulantní klinice revmatologie BSMMU po dobu 18 měsíců (květen 2017 až srpen 2018). Do studie bude zařazeno celkem 30 pacientů s NSAID refrakterní axiální SpA. Od všech účastníků bude získán informovaný písemný souhlas.

Subjekty studie splňující kritéria pro zařazení dostanou tofacitinib 5 mg BD.

Všichni pacienti ve studijní skupině projdou anamnézou onemocnění, klinickým vyšetřením a základními vyšetřeními. Základní charakteristiky a proměnné budou zaznamenány při zahájení terapie, 4., 12. a 24. týden. Primární cílový bod účinnosti bude hodnocen pomocí ASAS 20 odpovědi na konci 12. týdne. Na konci 12. týdne ti pacienti dosáhnou primárního cílového ukazatele budou pokračovat se stejnou dávkou a ti pacienti, kteří nedosáhnou primárního cílového ukazatele, budou nasazeni na tofacitinib 10 mg BD. Pacienti, kteří na konci 24. týdne nebudou reagovat na léčbu, přeruší léčbu a nasadí alternativní léčbu. Všechny základní proměnné budou zaznamenány a bude provedena statistická analýza.

Pacienti, u kterých se rozvinou závažné nežádoucí účinky související s lékem, jako je život ohrožující infekce s postižením orgánů nebo vyžadující přijetí do nemocnice, budou ze studie vyřazeni.

Hodnocení bezpečnosti:

Klinické a laboratorní parametry budou sledovány v 1., 3. a 6. měsíci.

Plán sledování pacienta:

Sledování bude provedeno na konci 4., 12. a 24. týdne. Při každém sledování bude provedena podrobná anamnéza, důkladné fyzikální vyšetření a některá vyšetření k vyhodnocení nežádoucích účinků.

Laboratorní vyšetření:

CBC, ESR a CRP, S. kreatinin, S. ALT a RME v moči budou provedeny během sledování.

Kritéria pro ukončení účasti účastníka studie:

Účastník bude ze studie vyloučen za následujících okolností: Pokud se některý pacient rutinně nedostaví na kontrolu. Pokud se u pacientů rozvine toxicita – závažné nežádoucí reakce na léky, infekce (TB) atd. Pokud pacienti přestanou užívat lék sami.

Proměnné:

Demografické proměnné

1. Stáří
2. Rod
3. Vzdělání
4. obsazení
5. Měsíční příjem
6. BMI výstupní proměnné Hodnocení odpovědi Mezinárodní společnosti spondyloartrózy-20(ASAS-20) Hodnocení odpovědi Mezinárodní společnosti spondyloartrózy-50(ASAS-50) Hodnocení odpovědi Mezinárodní společnost spondyloartrózy-70(ASAS-70) Ankylozující spondylitida skóre aktivity RP(Skóre aktivity RP ASDAS-CRP) Skóre aktivity ankylozující spondylitidy-ESR(ASDAS-ESR) Koupel Index aktivity ankylozující spondylitis (BASDAI) Vana Funkční index ankylozující spondylitis (BASFI) Trvání ranní ztuhlosti Globální hodnocení pacienta a Globální hodnocení lékařem na NRS/VAS Stupně statistické významnosti mezi vnitroskupinovými hodnotami koncových bodů budou analyzovány párovým t testem, pokud jsou pozorování normálně rozdělena, jinak bude porovnána s párovým Wilcoxonovým znaménkovým testem. Pravděpodobnosti asociací budou posouzeny výpočtem Spearmanova koeficientu hodnostní korelace. Hodnoty P budou považovány za významné, pokud budou <0,05.

Strategie zajištění kvality Půjde o nekontrolované klinické hodnocení. Bylo provedeno rozsáhlé vyhledávání literatury. Bude prováděn přímý dohled průvodce a spoluprůvodců. Vyšetřovatel bude dostatečně vyškolen. Pacient si koupí léky v lékárně kromě tofacitinibu, který bude poskytnut zdarma a všechny tyto léky zkontroluje zkoušející. Měsíční počet pilulek bude prováděn, aby se zajistilo dodržování léku. Pacienti budou náležitě poučeni, aby neužívali jiné léky, které interagují s tofacitinibem (Rifampicin,ketokonazol) po celou dobu studie. Během jeho následné návštěvy bude pokaždé zajištěno, že nebere žádné jiné léky kromě těch námi navržené. Aby se zabránilo ztrátě sledování, bude shromážděno telefonní číslo pacienta a pečovatele, bude pečlivě zaznamenána trvalá a současná adresa. Doporučí vám přijít na následnou návštěvu měsíčně. Pokud některý pacient bude chybět, bude kontaktován telefonicky, aby věděl, kde se nachází. Pokud nejsou k dispozici telefonicky, bude jim na jejich současnou a trvalou adresu zaslán dopis. Pokud neodpověděli a pokud bydlí poblíž, budu já nebo dobrovolník poslán k jeho/její rezidentovi. Hodnocení stavu studie bude provádět každých čtrnáct dní zkoušející s průvodcem. 10 % údajů bude náhodně kontrolováno průvodcem. Bude to nezaujatá studie. Po sběru budou všechna data zkontrolována na nedostatečnost, nerelevantnost a nekonzistenci. Nerelevantní a nekonzistentní údaje budou vyřazeny.